弥漫性毒性甲状腺肿的治疗

目前，治疗弥漫性毒性甲状腺肿的主要方法有三种：药物治疗、手术干预（甲状腺次全切除术）以及放射性碘治疗。所有治疗弥漫性毒性甲状腺肿的方法均能将升高的甲状腺激素水平降至正常值。每种方法都有其适应症和禁忌症，应根据患者的具体情况确定。治疗方案的选择取决于疾病的严重程度、甲状腺的大小、患者的年龄以及合并症。

弥漫性毒性甲状腺肿的药物治疗

弥漫性毒性甲状腺肿的药物治疗使用硫脲制剂——甲基巯基唑（国外类似物：甲巯咪唑和噻唑）、卡比马唑和丙硫氧嘧啶，它们在单碘酪氨酸转化为二碘酪氨酸的水平上阻断甲状腺激素的合成。最近，出现了有关抗甲状腺药物对人体免疫系统影响的数据。甲基巯基唑的免疫抑制作用以及对甲状腺激素合成的直接影响显然决定了其在治疗弥漫性毒性甲状腺肿方面优于其他免疫抑制剂，因为其他任何免疫抑制剂都没有破坏甲状腺激素合成和选择性积聚在甲状腺中的能力。任何严重程度的疾病都可以使用甲基巯基唑治疗。然而，药物治疗成功的条件是甲状腺增大到III级。在更严重的情况下，患者在用甲状腺抑制药物进行初步治疗后，会被转诊接受手术治疗或放射性碘治疗。根据病情的严重程度，mercazolil 的剂量范围为 20 至 40 毫克/天。

治疗需根据脉搏、体重和临床血液检查结果进行。甲状腺功能亢进症状减轻后，给予维持剂量的甲基唑啉（2.5-10 毫克/天）。弥漫性毒性甲状腺肿的药物治疗总疗程为 12-18 个月。如果维持剂量下病情恶化且复发，无法停用甲基唑啉，则应转诊患者进行手术治疗或放射性碘治疗。不建议复发患者连续多年使用甲基唑啉，因为在促甲状腺激素分泌增加的背景下，甲状腺形态可能会发生变化。许多作者指出，长期进行甲状腺抑制治疗可能会引发甲状腺癌。

目前尚无可靠的方法来确定抗甲状腺治疗期间免疫变化的活动性。建议测定促甲状腺抗体以预测缓解或消失。在达到甲状腺功能正常状态且促甲状腺抗体含量没有减少的情况下，通常会发生复发。根据最新数据，通过 HLA 系统确定组织相容性可能会有所帮助。在某些抗原（B8、DR3）携带者中，药物治疗后复发的频率明显更高。在抗甲状腺药物治疗期间可能会观察到毒性过敏反应（瘙痒、荨麻疹、粒细胞缺乏症等）、致甲状腺肿作用、药物引起的甲状腺功能减退等并发症。最严重的并发症是粒细胞缺乏症，发生在 0.4-0.7％ 的患者中。这种疾病的首发症状之一是咽炎，因此不应忽视患者对喉咙出现疼痛或不适的抱怨。必须密切监测外周血白细胞数量。美沙唑啉的其他副作用包括皮炎、关节痛、肌痛和发热。如果出现抗甲状腺药物不耐受症状，应停止美沙唑啉治疗。致甲状腺肿作用是由于甲状腺激素合成和随后促甲状腺激素（TSH）释放过度受阻，从而导致甲状腺肥大和增生。为了预防甲状腺功能正常后出现的致甲状腺肿作用，应在美沙唑啉治疗中添加25-50微克甲状腺素。

目前，碘制剂的治疗用途受到严格限制。弥漫性毒性甲状腺肿（格雷夫斯病）患者长期服用此类药物，甲状腺体积增大且硬化，且甲状腺毒症的代偿作用不足。该药物的疗效是暂时的，随着患者对碘和抗甲状腺药物产生耐药性，甲状腺毒症症状通常会逐渐复发。使用碘制剂不会影响弥漫性毒性甲状腺肿患者血液中的促甲状腺激素水平。碘制剂很少能作为独立的治疗方法。

弥漫性毒性甲状腺肿是妊娠 12 周以内进行人工终止妊娠的医学指征。目前，对于妊娠合并轻度至中度弥漫性毒性甲状腺肿和甲状腺轻度肿大的情况，医生会开抗甲状腺药物。如果出现更严重的甲状腺毒症，医生会建议患者进行手术治疗。妊娠期间，应将抗甲状腺药物的剂量降至最低（每天不超过 20 毫克）。哺乳期间禁用抗甲状腺药物（丙吡啶除外） 。妊娠期间禁用甲状腺药物，因为抗甲状腺药物与甲状腺素不同，会穿过胎盘。因此，为了使母亲的甲状腺功能恢复正常，需要增加美沙唑啉的剂量，但这对胎儿是不利的。

用于治疗弥漫性毒性甲状腺肿的抗甲状腺药物包括高氯酸钾，它可以阻断碘进入甲状腺。高氯酸钾的剂量取决于甲状腺对碘^{-131的吸收情况。轻度甲状腺肿的剂量为0.5-0.75克/天，中度甲状腺肿的剂量为1-1.5克/天。使用高氯酸钾有时会引起}消化不良症状和皮肤过敏反应。服用该药物的罕见并发症包括再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。因此，使用该药物的必要条件是系统性监测外周血象。

在某些情况下，碳酸锂可作为轻度至中度甲状腺毒症的独立疗法。锂可能通过两种方式影响甲状腺功能：直接抑制甲状腺激素合成和影响外周甲状腺素代谢。300毫克碳酸锂片剂的处方剂量为900-1500毫克/天，具体取决于症状的严重程度。血液中锂离子的有效治疗浓度为0.4-0.8毫当量/升，很少引起不良副作用。

考虑到弥漫性毒性甲状腺肿形成心血管疾病的发病机制，β受体阻滞剂（心得安、奥比丹、安那普利林）与甲状腺毒性药物一起使用。根据我们的数据，β受体阻滞剂大大扩展了弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）治疗措施的可能性，其合理使用有助于提高治疗效果。开具这些药物的适应症是持续性心动过速，其疗效不逊于甲状腺药物，心律失常（期外收缩），心房颤动。开具药物时要考虑到个体敏感性，并在心电图监测下对患者进行初步功能检查。药物剂量从40毫克/天到100-120毫克/天不等。足够剂量的体征是心率减慢、心脏疼痛和没有副作用。在使用β受体阻滞剂进行5-7天的综合治疗的基础上，出现了明显的积极效果，患者的一般状况得到改善，心率减慢，期外收缩减少或消失，心房颤动的快速形式转变为正常或缓慢形式，并且在某些情况下心律恢复；心脏区域疼痛减轻或消失。使用β受体阻滞剂对先前使用甲状腺激素药物治疗而没有太大效果的患者有积极作用，此外，在某些情况下可以显着降低mercazolil的剂量。β受体阻滞剂可成功用于对即使小剂量甲状腺激素药物不耐受的患者的术前准备。在这种情况下，将奥比坦或阿替洛尔与泼尼松龙（10-15毫克）或氢化可的松（50-75毫克）组合使用可以实现甲状腺毒症的临床补偿。 β受体阻滞剂作用于交感神经系统（交感神经阻断作用），并直接作用于心肌，降低心肌的耗氧量。此外，这些药物还会影响甲状腺激素的代谢，促进甲状腺素转化为无活性的三碘甲状腺原氨酸——逆转录酶3（RT3 _{）T3。T3水平下降和RT3水平升高被}认为是_{普萘洛尔对外}周甲状腺激素代谢的特殊作用。

皮质类固醇广泛用于治疗弥漫性毒性甲状腺肿。其积极作用源于其对弥漫性毒性甲状腺肿中相对肾上腺功能不全的补偿作用、对甲状腺激素代谢的影响（在糖皮质激素的作用下，甲状腺素转化为RT3 _）以及免疫抑制作用。为了补偿肾上腺功能不全，根据病情严重程度，可每日使用生理剂量的泼尼松龙（10-15毫克）。在病情较为严重的病例中，建议肠外使用糖皮质激素：氢化可的松50-75毫克，肌肉注射或静脉注射。

内分泌性眼病的治疗由内分泌科医生和眼科医生共同进行，治疗时要考虑疾病的严重程度、免疫炎症过程的活动性以及甲状腺功能障碍的临床症状。成功治疗弥漫性毒性甲状腺肿（Graves 病）眼病的先决条件是达到甲状腺功能正常状态。治疗 EOP 的致病方法是糖皮质激素治疗，其具有免疫抑制、抗炎、抗水肿作用。每日剂量为 40-80 毫克泼尼松龙，2-3 周后逐渐减少，3-4 个月后完全停药。由于球后区域形成瘢痕组织会阻碍血液和淋巴液的流出，因此不宜将泼尼松龙注射到球后。此外，糖皮质激素在 EOP 中的作用与其全身作用有关，而非局部作用。

关于免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤）治疗突眼和肌病的有效性，文献中存在相互矛盾的数据。然而，这些药物副作用较多，且尚未获得令人信服的有效性证据。因此，不应推荐广泛使用。

眼眶病理过程的可能介质之一是胰岛素样生长因子I，因此，长效生长抑素类似物奥曲肽已被提议用于治疗眼病。奥曲肽通过抑制生长激素的分泌，降低胰岛素样生长因子I的活性，并抑制其对周围组织的作用。

对于类固醇抵抗性眼病，可进行血浆置换或血液吸收治疗。血浆置换是指选择性地从体内移除血浆，然后用新鲜冷冻的供体血浆进行替换。血液吸收具有多种功效：免疫调节、解毒、增强细胞对糖皮质激素的敏感性。通常，血液吸收疗法与类固醇疗法联合使用。疗程包括2-3个疗程，每个疗程间隔1周。

对于表现为明显突眼、结膜水肿充血、凝视受限、会聚减弱、出现复视、眼球剧烈疼痛的严重眼病，可在保护眼前节的情况下，从直接和侧面对眶区进行远程放射治疗。放射治疗具有抗增殖、抗炎作用，可降低细胞因子的产生和成纤维细胞的分泌活性。小剂量放射治疗（每疗程 16-20 Gy，每天或每隔一天，单剂量 75-200 R）的有效性和安全性已被注意到。放射治疗和糖皮质激素联合使用可观察到最佳治疗效果。应在治疗结束后 2 个月内评估放射治疗的有效性。

眼病的手术治疗通常在纤维化阶段进行。手术干预分为三类：

1. 因角膜损伤而进行眼睑手术；
2. 对复视存在的动眼肌进行矫正手术；
3. 眼眶减压。

甲状腺危象的治疗主要旨在降低血液中的甲状腺激素水平，缓解肾上腺功能不全，预防和治疗脱水，消除心血管和植物神经功能障碍。随着甲状腺危象反应的出现，例如体温升高、躁动、心动过速，必须采取措施消除危险症状。

患者需增加抗甲状腺药物和皮质类固醇的剂量。危象出现时，静脉注射1%卢戈氏溶液（将碘化钾替换为碘化钠）。

为了缓解皮质醇减退症的症状，可使用大剂量皮质类固醇（氢化可的松400-600毫克/天，泼尼松龙200-300毫克）和DOXA制剂。氢化可的松的每日剂量取决于患者病情的严重程度，必要时可以增加。

β受体阻滞剂用于减轻血流动力学紊乱和交感神经-肾上腺反应性亢进的症状。普萘洛尔或心得安静脉注射，0.1%溶液1-5毫克，24小时内不超过10毫克。之后改用口服药物（奥比西坦、安那普利林）。β受体阻滞剂应谨慎使用，在控制脉搏和血压的情况下逐渐停药。

巴比妥类药物和镇静剂可用于减轻神经兴奋症状。应采取措施预防心力衰竭。建议使用湿化氧气。脱水和高热症需治疗。如发生感染，应使用广谱抗生素。

有报道称，血浆置换术已被用于治疗甲状腺危象患者，这种方法可以更快地清除血液中循环的大量甲状腺激素和免疫球蛋白。

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弥漫性毒性甲状腺肿的手术治疗

DTG 手术治疗的适应症包括甲状腺肿较大，气管、食道和大血管受压或移位，胸骨后甲状腺肿，严重甲状腺机能亢进症并发心房颤动，药物治疗后无法稳定代偿，有复发倾向，对甲状腺毒性药物不耐受。

患者在接受甲状腺毒性药物联合皮质类固醇和β受体阻滞剂的初步准备后，即可进行手术治疗。如果出现过敏反应或对美沙唑啉不耐受的情况，则需要使用大剂量皮质类固醇和β受体阻滞剂进行必要的术前准备。患者是否适合手术的主要临床指标包括：甲状腺功能接近正常、心动过速减轻、动脉血压恢复正常、体重增加以及心理情绪状态恢复正常。

对于弥漫性毒性甲状腺肿，采用OV Nikolaev方法进行甲状腺次全筋膜下切除术。充分、有病理学依据的术前准备，以及严格遵守手术操作的所有细节，可确保术后顺利度过并取得良好的手术效果。

药用¹³¹ I

利用放射性131I^进行治疗已得到国内外医学实践的广泛认可。

^碘-131用于治疗用途之前，已进行了大量实验。已证实，向动物体内注入极高剂量^的碘-131会导致甲状腺完全破坏，但不会损害其他器官和组织。进入甲状腺的放射性碘在甲状腺内分布不均，治疗效果主要作用于中心区域，而上皮的周围区域仍保留产生激素的能力。这种选择性浓度以及对周围组织无明显副作用取决于β粒子和γ粒子衰变过程中形成的同位素的物理特性，它们在组织中的行为不同。碘-131的主要成分^是β粒子，其最大能量为0.612MeV，射程不超过2.2毫米。它们被甲状腺组织的中心区域完全吸收并破坏，而周围的甲状旁腺、气管、喉部和返神经几乎不会受到射线照射。与β射线相比，能量在0.089至0.367MeV之间的γ射线具有显著的穿透力。在这种情况下，放射性同位素对周围组织的负面影响会随着甲状腺肿的增大而增大。已证实，治疗初期放射性同位素在甲状腺明显增生区域的弥漫性区域浓度较高，随后逐渐在剩余的淋巴结中聚集。因此，混合性甲状腺肿的治疗效果显著较低，根据我们的数据，其治疗效果不超过71%。

¹³¹ I疗法的适应症：治疗应在年龄不小于 40 岁时进行；严重心力衰竭患者，手术治疗有风险；弥漫性毒性甲状腺肿（Graves 病）合并结核病、严重高血压、既往心肌梗死、神经精神疾病、出血综合征；甲状腺次全切除术后甲状腺毒症复发，患者明确拒绝对甲状腺进行手术干预。

^131I治疗的禁忌症：妊娠期、哺乳期、儿童期、青春期及幼儿期；甲状腺肿大较大者或甲状腺肿位于胸骨后者；血液病、肾病、消化性溃疡病患者。

住院前的准备工作包括预防心血管功能不全、白细胞减少症和神经兴奋过度。在与血液中激素摄入量增加相关的治疗期间，需要在碘-131治疗前几天以及治疗后2-4周内服用抗甲状腺药物。然而，这种联合用药会在一定程度上自然降低碘^{-131的疗效，但不会产生碘-131明显的副作用。因此，LG Alekseev等人在联合用药中发现，仅有0.5-2.1%的患者出现甲状腺功能减退症，而仅使用碘-131}治疗，甲状腺功能减退症的发生率则上升至7.4%。

除了上述联合用药外，^碘-131还可与β受体阻滞剂联合使用，β受体阻滞剂已知可缓解甲状腺毒症的多种症状。在合理准备碘^{-131治疗方案时，应高度重视维生素疗法，尤其是B族维生素与}抗坏血酸复合物的使用。

选择治疗剂量时，病情严重程度至关重要。因此，根据我们的数据，中度甲状腺毒症患者的平均剂量为 4 至 7.33 mCi，重度患者为 11.38 mCi。腺体的质量也同样重要，这是通过扫描确定的。腺体中 I- ¹³¹含量的诊断指标在选择剂量时起着一定的作用。已经注意到，这些指标越高，必须使用的剂量就越大。在计算它们时，也会考虑有效半衰期。重度甲状腺毒症患者的有效半衰期会显著缩短。为了正确选择剂量，还应考虑患者的年龄。众所周知，老年人的腺体对辐射的敏感性会增加。由于影响治疗剂量选择的原因多种多样，因此提出了许多公式来简化这项任务。

给药方法同样重要。一些人认为可以一次性给予全部剂量，另一些人则认为可以在5-6天后分次给药，最后，可以分次和延长剂量给药。第一种方法的支持者认为，以这种方式使用碘^-131可以快速消除甲状腺毒症，并消除甲状腺对^碘-131产生抗药性的可能性。分次给药和分次和延长剂量给药方法的支持者认为，这种给药方式可以考虑到个体身体特征，从而可以预防甲状腺功能减退症的发展。第一和第二个疗程之间的间隔时间为2-3个月，这可以使初始剂量碘暴露后恢复骨髓功能和其他器官，并防止甲状腺被快速破坏和体内甲状腺激素过度分泌。为预防甲状腺功能减退症，最好分次给药。此外，还建议严重甲状腺功能亢进症患者分疗程服用该药物，以预防其他并发症（甲状腺危象、中毒性肝炎等）。

对于中度疾病患者，单次给予碘^-131剂量可能已足够。建议2-3个月后重复给药。重复剂量的大小也具有实际意义。分次给药时，重复剂量应比初始剂量增加25-50%，单次给药时，重复剂量应减半。

根据我们的数据，在计算治疗剂量时，中度甲状腺毒症患者每1g甲状腺肿块需要给予60-70 μCi，重度病例和年轻患者最高可达100 μCi，所有类型甲状腺毒症的初始剂量不应超过4-8 μCi。治疗效果在2-3周内显现：出汗和心动过速减少，体温下降，体重减轻停止。2-3个月后，心悸和乏力完全消失，工作能力恢复。90%-95%的病例在治疗后可完全缓解。甲状腺毒症复发的病例不超过2-5%。混合性甲状腺肿患者复发率更高，DTG患者复发率不超过1%。

评估I治疗效果的标准是甲状腺的功能状态，通过甲状腺素，三碘甲状腺原氨酸，促甲状腺激素的含量，甲状腺素测试或99mTc在甲状腺中的含量来确定。

治疗后最早的并发症可能发生在施用^131I后的最初几个小时内（头痛，心悸，全身发热，头晕，腹泻和全身疼痛）。这些并发症不会持续很长时间，也不会留下后果。晚期并发症发生在第5-6天，其特征是症状更明显：出现或加剧心血管功能不全，关节疼痛和肿胀。颈部可能会略微增大，甲状腺可能会发红并出现酸痛 - 开始出现所谓的无菌性甲状腺炎，在2-6％的病例中观察到。也可能出现黄疸，提示有中毒性肝炎。最严重的并发症是甲状腺危象，但发生率不超过0.88％。常见并发症之一是甲状腺功能减退症，在1-10％的病例中观察到。

E. Eriksson等人认为，无论临床表现如何，如果血液中的TSH水平加倍，就应该开始使用替代疗法（甲状腺素）治疗这种并发症。无论剂量大小，碘（I）都可能导致持续性甲状腺功能减退症。

预后和工作能力

弥漫性毒性甲状腺肿患者的预后取决于诊断的及时性和治疗的充分性。在疾病早期，患者通常对恰当的治疗反应良好，并且有可能康复。

弥漫性毒性甲状腺肿诊断过晚，以及治疗不充分，会导致病情进一步发展，并丧失劳动能力。肾上腺皮质功能减退、肝功能损害、心力衰竭等明显症状的出现，使病情发展和预后更加复杂，对患者劳动能力和生活能力的预后也产生不利影响。

眼病的预后复杂，且并不总是与甲状腺功能亢进症的症状动态一致。即使甲状腺功能恢复正常，眼病也常常会进展。

弥漫性毒性甲状腺肿患者的合理就业有助于维持其劳动能力。根据咨询专家委员会 (AEC) 的决定，患者应避免重体力劳动、夜班和加班。重症弥漫性毒性甲状腺肿患者的体力活动能力会急剧下降。在此期间，患者将丧失劳动能力，并可能根据职业技能培训与培训中心 (VTEK) 的决定转为残疾。如果病情好转，患者可以恢复脑力劳动或轻体力劳动。具体情况将根据具体情况酌情决定是否恢复劳动能力。