血浆置换和血浆交换技术

治疗性血浆置换和血浆置换是体外解毒的有效方法，也是公认的治疗毒素相关疾病的方法。

血浆置换是一步到位的程序，血浆通过高孔径过滤器过滤或离心，以去除高分子量物质或蛋白结合分子。血浆滤液随后被白蛋白（占体积的20%）和新鲜冷冻血浆（占体积的80%）取代。

血浆置换术是一个两步程序，其中过滤后的血浆采用吸附技术进一步处理，然后返回患者血液。建议使用治疗性血浆置换和血浆置换术来过滤分子量大于15,000道尔顿的物质。这些物质更难以通过传统的RRT方法（血液透析或血液滤过）去除。这些物质的例子包括免疫复合物（分子量大于300 kD）；免疫球蛋白（例如，分子量为160 kD的IgG）；冷球蛋白；内毒素（分子量为100至2400 x 103道尔顿）和脂蛋白（分子量为1.3 x 106道尔顿）。

计划血浆置换量是根据患者预期的循环血浆量计算得出的：[循环血浆量 = (0.065 x 体重 (kg) x (1 - 血细胞比容 (vol.)%)]。建议每次置换至少一体积的循环血浆，并用新鲜冷冻的捐献血浆替换滤液。

血浆置换疗法适用于输血后或灌注后溶血、缺血后综合征（肌红蛋白血症）以及移植后高抗体滴度的排斥危机。此外，该疗法也适用于严重脓毒症和肝功能衰竭的复杂强化治疗。该技术可有效降低全身炎症反应综合征患者血浆中多种促炎介质的浓度，并在前后负荷均未发生变化的情况下显著改善血流动力学参数。尽管血浆置换疗法具有积极的方面，但该技术并不能显著降低脓毒症患者的死亡率。

在肝衰竭患者中使用大容量血浆置换不会影响患者死亡率，但可以稳定血液循环参数并降低颅内压。治疗性血浆置换能够去除与白蛋白结合的大分子物质，例如内毒素、苯二氮卓类药物、吲哚、酚类、胆红素、芳香族氨基酸、胆汁酸等。然而，大容量血浆置换并非没有副作用，主要包括引发过敏样反应以及患者通过供体血浆可能感染的风险。此外，该技术还存在一些严重的缺点，包括非选择性以及仅能去除体内分布体积较小的物质。

治疗通常包括1-4个疗程。疗程每日或每1-2天进行一次。血浆置换术通常一次置换700-2500毫升血浆。置换液通常使用5%或10%白蛋白溶液以及FFP胶体。FFP被认为是最佳的置换液，因为它在解冻后仍能完全保留其治疗特性。特殊溶液的静脉输注应在血浆置换术前开始，并持续进行。血浆置换术完成后，输注溶液的体积应不少于所取出血浆的体积，且输注的蛋白质量应至少超过10克，相当于约200毫升血浆。

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作用机制

从患者体内清除含有多种毒性代谢物的血浆，对所有重要器官和系统的功能均有益。解毒效果取决于置换血浆的量。血浆置换术可以最大程度地清除主要集中在血管床中的物质，即那些物理化学性质使其难以渗透到细胞内或根本无法渗透到细胞内的物质。这主要体现在大分子代谢物（例如肌红蛋白、蛋白质）以及大多数中等分子（尤其是多肽）的清除上。

血浆置换的预期效果

从血液中清除多种毒性物质，尤其是大分子物质，是预防和治疗急性肾衰竭和多器官衰竭 (MOF) 的有效方法。低分子量的毒性代谢物均匀分布于细胞外（血管和间质）和细胞内，因此其血液浓度的下降并不显著。体内排毒和静脉注射治疗性蛋白溶液可以稳定体内平衡，恢复血液的转运功能及其聚集状态，改善器官内微循环和细胞内代谢。利用血浆清除体内的纤溶活性物质和静脉注射新鲜冰冻血浆 (FFP) 被认为是对抗纤溶性出血的有效方法。

由于上述特点，血浆置换术主要用于急性中毒的躯体化阶段，用于治疗内毒症。在中毒的产毒期，血浆置换术不适用于作为一种通用的解毒方法（如血液透析或血液吸附[HS]），因为许多外毒物会被血细胞吸附，因此在血浆置换后仍会残留在患者体内。

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吸附剂疗法

近年来，人们对在严重肝肾衰竭和脓毒症的体外治疗中使用吸附剂的兴趣日益浓厚。因为在这些病理条件下，器官和组织中积聚的许多毒素（例如胆汁酸、胆红素、芳香族氨基酸和脂肪酸）虽然是具有平均分子量的物质，但却具有疏水性，并以与白蛋白的复合物形式在血液中循环。这些与蛋白质结合的代谢产物是肝衰竭中观察到的器官功能障碍发生和维持的原因。使用传统的透析治疗方法无法从血浆中去除与蛋白质结合的毒素，因为这些方法只能控制水溶性分子，而使用吸附方法，尤其是与 RRT 方法相结合，完全可以去除与白蛋白结合的疏水复合物以及水溶性物质。

吸附剂分为两大类：特异性吸附剂和非特异性吸附剂。特异性吸附剂使用经过特殊选择的配体或抗体，以提供高度的靶向特异性。非特异性吸附剂则基于活性炭和离子交换树脂的使用，这些材料具有结合毒素和亲水性的特性。这些物质的特点是吸附容量高（>500 m2/g），且生产成本较低。尽管最初，由于白细胞减少症和血小板减少症的频发，吸附剂的临床应用受到了阻碍，但近年来，设计改进和生物相容性涂层的出现，重新激发了人们对这种辅助血液净化技术的兴趣。

能够将脓毒症介质附着在其表面的新型分子的出现，推动了基于血浆过滤和吸附相结合原理的体外技术的发展。为此，人们使用血浆过滤器，将血浆通过一个装有合成树脂的滤芯（该树脂具有更高的吸附性能），然后返回血液。实验研究表明，使用该技术可以显著降低炎症介质的浓度，从而提高免疫调节效果和存活率。该技术在临床上的应用仍然非常有限，但初步研究结果令人鼓舞。

另一种基于吸附剂的技术是血液脂质透析，它使用饱和脂质体的透析液，该透析液由双层球形磷脂和维生素E分子组成。用于清洗脂质体的溶液含有维生素C和电解质。该方法已在实验中用于去除脓毒症中诊断出的脂溶性、疏水性和白蛋白结合毒素。

特殊治疗方法需使用专用吸附剂。多粘菌素B包被的树脂可以有效结合脂多糖——脓毒症的介质。使用树脂可显著降低血浆中脂多糖的含量，改善血液动力学，并有助于降低死亡率。对于这种方法，治疗的开始时机至关重要。由于在出现临床症状之前无法确定脓毒症综合征的发病时间，“时间因素”会显著影响治疗效果。

2006年，K. Ronco及其同事提出了一种新的组合方法——血浆过滤+吸附+透析。据作者称，该方法在多器官衰竭综合征和脓毒症的综合治疗中具有重要的实际意义。该方法基于体外血液净化所有物理机制的组合：对流、吸附和扩散。由于体外循环中的连续过程，该组合方法可直接从血浆中（而非全血中）清除与白蛋白结合的疏水性和亲水性毒素，从而显著提高疗效。

肝衰竭的治疗

有证据表明，白蛋白结合代谢物参与了肝病患者多器官衰竭的发病机制，并且需要一种安全且生物相容性的治疗技术，这促成了白蛋白透析-分子吸附循环系统（MARS疗法）概念的提出。该方法旨在有效清除与白蛋白结合的疏水毒素和水溶性物质。

MARS系统是一种结合了用于清除白蛋白结合分子的吸附剂和生物相容性现代透析膜的高效方法。白蛋白作为人体血液中毒素的特异性载体，可选择性地清除与蛋白质结合的分子。因此，白蛋白透析是一种替代肝脏解毒功能的体外系统，其基于使用特定膜和白蛋白作为透析液的透析理念。蛋白质充当分子吸附剂，并通过体外循环不断恢复。由于白蛋白的“吸引”作用，该系统能够高效地清除白蛋白结合物质，例如胆汁酸和胆红素，而这些物质在血液滤过过程中无法被清除。白蛋白透析过程中使用的滤膜由于其物理化学特性（能够与亲脂性结合域相互作用），可以释放血液中存在的白蛋白配体复合物。该膜本身不透白蛋白和其他有价值的蛋白质，例如激素、凝血因子、抗凝血酶III。两根以活性炭和阴离子交换树脂为吸附剂的柱子以及一个透析器，可以去除蛋白结合和水溶性代谢产物，因此该系统适用于肝肾综合征患者。

人工肾装置的蠕动泵负责通过MARS过滤器进行血液灌注。饱和了蛋白结合和低分子水溶性物质的白蛋白透析液在MARS过滤器中被导入低渗透性透析器，在那里，水溶性物质被碳酸氢盐透析液去除。通过该元件可以进行超滤并纠正患者血浆的酸碱和电解质平衡。接下来，白蛋白透析液通过活性炭和阴离子交换树脂柱纯化蛋白结合分子，之后再生的白蛋白溶液再次进入MARS过滤器。白蛋白回路中的流量由MARS监测器的蠕动泵提供。血液灌注需要静脉通路。治疗持续时间取决于患者的体重、所用MARS膜的尺寸（成人或儿童）以及治疗指征。平均治疗持续时间不超过6-8小时。

在MARS治疗期间，大多数暴发性或失代偿性慢性肝衰竭患者均会出现显著的临床变化。首先，这涉及肝性脑病的逆转、全身血流动力学的稳定以及肝肾功能的改善。此外，原发性胆汁性肝硬化患者的皮肤瘙痒程度也有所减轻。研究表明，使用白蛋白透析后，肝脏的合成功能得到改善。

白蛋白透析的初步应用结果表明，其可用于治疗肝衰竭患者（包括儿童）。可以预见，对MARS疗法和近期上市的新型Prometheus技术的疗效进行比较研究可能会非常有意义。Prometheus技术基于血浆分离原理，使用一种对白蛋白分子具有高通透性的膜进行血浆分离，随后通过交换树脂灌注滤液。关于Prometheus技术在肝衰竭治疗中的初步结果的出版物表明，该方法具有相当高的吸引力。

排毒的技术方面

持续性肾脏替代治疗的血管通路

任何体外血液净化技术，尤其是持续性 RRT 的成功，很大程度上取决于充分的血管通路。进行持续性动静脉血液滤过时，动脉和静脉导管插入术使用最大直径的导管，以确保足够的压力梯度，促进血液在体外循环中流动。由于动脉和静脉的口径较小，在新生儿和一岁以内的儿童中进行该操作时，血管通路问题最为突出。对于体重不超过 5 公斤的儿童，使用 3.5 至 5 Fr 的单腔探头进行股动脉或脐动脉和静脉导管插入术。双腔静脉导管的使用有助于重症监护病房患者在间歇性和持续性静脉-静脉手术期间建立血管通路。然而，使用双腔导管时，血液再循环的可能性较大。如果血液再循环量超过体外循环血流量的20%，则可能导致体内血液显著浓缩、血液粘度升高、滤过性血栓形成以及血液净化不充分。鉴于血液再循环量会随着血流速度的增加而增加，重症监护病房不建议在血流速度超过180-200毫升/分钟的情况下进行手术。

连续性肾脏替代治疗血液滤器的配置

为了减少持续性动静脉血液滤过过程中的动静脉梯度损失，通常使用尺寸较小、截面积较大的短滤器。为了防止血流动力学紊乱，尤其是在手术初期，必须严格控制滤器初级充盈液的体积。对于新生儿和低体重儿童，通常使用初级充盈液体积为 3.7 ml 至 15 ml 的滤器，有效膜面积不超过 0.042-0.08 m²。

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具有高渗透性膜的血液滤器

为了提高多器官衰竭和脓毒症患者体外解毒过程中“中等”分子的清除率，可使用高通透性膜（高达100 kDa）的血液滤器。初步实验和临床研究结果表明，炎症介质的清除率显著提高，且使用高通透性膜时这些物质的清除率与物质传递的对流和扩散原理相似。一项随机前瞻性研究比较了高通透性和标准血液滤器膜在急性肾衰竭和脓毒症患者中的有效性，结果显示两组患者在开始手术48小时后白蛋白浓度均未降低。在第一天结束时，使用高孔隙度滤器治疗的患者组也观察到IL-6和IL-1的清除率显著提高。

为了得出关于使用高渗透性过滤器进行血液过滤的可行性的最终结论，有必要全面评估临床试验的结果以及目前在西欧领先诊所进行的首次随机前瞻性研究。

连续性肾脏替代治疗解决方案

持续性肾脏替代疗法 (RRT) 技术要求强制使用平衡的电解质替代溶液，以完全或部分补偿移除的超滤液。此外，在进行持续性血液透析和血液透析滤过时，必须使用透析液。目前，考虑到使用醋酸盐或乳酸盐缓冲液时可能出现的血流动力学和代谢参数异常，通常使用双组分碳酸氢盐溶液进行替代。为了达到特定的代谢目标（纠正酸中毒或电解质失衡），替代溶液的成分差异很大。然而，工厂生产的含碳酸氢盐溶液在我国尚未普及，在遵循一定的规则和谨慎的情况下，单组分乳酸盐替代溶液和透析溶液可以成功使用。

抗凝

任何体外血液净化方法都需要使用抗凝治疗，以防止循环中血栓形成。抗凝治疗不足首先会导致治疗效果下降，这会导致超滤和物质清除率下降，进而导致血栓形成，造成不必要的失血，延长肾脏替代治疗（RRT）时间，并显著增加治疗费用。另一方面，过度抗凝治疗可能导致严重并发症，主要是出血，其发生率高达25%。

普通肝素是临床上最广泛使用的抗凝剂。该药物的优点包括方法标准化、使用方便、相对便宜，以及可以通过现有检测手段充分监测抗凝剂的剂量。肝素的一个重要优点是它的作用可以被硫酸鱼精蛋白快速中和。尽管肝素仍然是最常用的抗凝剂，但使用肝素通常伴有较高的出血风险。此外，已证实出血的发生率与所用抗凝剂的绝对剂量之间没有直接关系。出血并发症的发生率很大程度上取决于不同人群的凝血和抗凝系统的平衡，以及肝素半衰期的变化。

区域抗凝疗法的基础在于其能够快速结合肝素并用硫酸鱼精蛋白中和其活性。在肾脏替代疗法 (RRT) 中，肝素在滤器前注射以防止血栓形成，并在滤器后注射所需剂量的鱼精蛋白，同时严格控制体外循环的抗凝。这种方法降低了出血并发症的风险。然而，使用这种方法时，不能排除肝素诱发的血小板减少症，以及对硫酸鱼精蛋白给药的过敏反应，以及低血压、支气管痉挛和其他对重症监护病房患者极其危险的症状。

局部柠檬酸盐抗凝治疗可降低出血风险，但需要特殊的体外治疗方法和监测钙离子浓度。该技术可有效抗凝，但需要持续向体外循环系统添加钙离子。此外，由于肝脏、肾脏和骨骼肌中的柠檬酸盐代谢伴随碳酸氢盐的产生，该技术的副作用之一是代谢性碱中毒。

近年来，低分子量肝素，尤其是依诺肝素钠、那屈肝素钙等的使用已变得日益普遍。虽然使用低分子量肝素（分子量约为5 kDa）可以一定程度上降低发生出血并发症的风险，但其成本明显高于肝素，并且需要更昂贵的特殊监测。这些药物具有明显的累积效应，应谨慎使用，尤其是在持续性肾脏替代治疗（RRT）中。

一种新方法可以可靠地降低高出血风险患者在RRT（肾脏替代疗法）期间抗凝剂量，即采用俄罗斯医学科学院AN Bakulev心血管外科科学中心开发的技术对体外循环回路进行改进。使用经特殊技术肝素处理的静脉导管体外循环，可以避免在手术过程中使用全身抗凝药物。同时，可以保持过滤器的有效运行，提高回路的抗血栓能力，并降低多器官衰竭综合征患者发生出血并发症的风险。

目前，科学家正在致力于研制涂有肝素的血栓形成血液滤膜、血管和导管。

严重血小板减少症和凝血病患者无需全身抗凝即可接受 RRT，但连续治疗时间限制为 12-18 小时。

在过去的几十年里，外科患者术后的排毒方法发生了巨大的变化。这得益于传出疗法在多种病理条件下已被证实的有效性、包括混合疗法在内的众多新型治疗技术的出现，以及复杂重症监护治疗效果的不断提升。当然，在不久的将来，我们有望看到新的多中心随机研究，旨在确定体外排毒的类型，从而最有效地解决特定临床情况下的特定问题。这将为更广泛地应用符合“肾内”和“肾外”指征的排毒方法开辟道路。这些研究的结果将有助于确定在危重患者（包括接受过大型重建手术的患者）中开始使用体外血液净化的最佳时机、其“剂量”和疗效，具体取决于具体的治疗方法。

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