环孢菌素

环孢菌素是一种中性、亲脂性、环状十肽，于 1970 年在开发新型抗真菌药物的过程中首次从两株真菌 Tolypocladium inflatum 和 Cylindrocarpon lucidum 中分离出来。

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適應症 环孢菌素

建议在其他 DMARD 无效时使用。

该药物的缺点：

• 副作用发生率高；
• 治疗期间需要频繁进行实验室监测；
• 药物不良相互作用发生率高。

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藥效學

环孢素因其亲脂性，能够透过细胞膜扩散到细胞质中，并与特定的17 kD蛋白质（肽基丙基顺反异构酶）结合，这些蛋白质被称为“亲环蛋白”。该酶家族（也称为旋转异构酶）在许多细胞功能活动的实现中发挥着重要作用。亲环蛋白不仅存在于淋巴细胞中，也存在于各种不具有免疫活性的细胞中，这使我们能够解释该药物的某些毒性作用，但无法解释环孢素对细胞因子合成产生特定影响的原因。此外，环孢素还影响多种核蛋白（NF-AT、AP-3、NF-kB）的功能活性，这些蛋白参与调控基因转录和细胞因子。环孢素与丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（钙调磷酸酶）的催化亚基结合，该亚基作为Ca和钙调蛋白依赖性的复合物发挥作用。

环孢素的主要靶细胞是CD4 T（辅助）淋巴细胞，其激活是免疫反应的基础。同时，环孢素的高效低毒特性取决于其能够选择性地阻断由TCR复合物介导的钙依赖性T细胞活化的早期阶段，从而中断活化信号转导过程，且不影响细胞分化的后期阶段。已证实环孢素选择性地抑制参与T淋巴细胞早期活化的基因（c-myc、srs）的表达以及一些细胞因子（包括IL-2、IL-3、IL-4和IF-γ）的mRNA转录。环孢素的一个重要应用点是部分阻断T淋巴细胞膜IL-2受体的表达。所有这些作用都会导致由这些细胞因子的旁分泌和自分泌作用介导的CD4 T淋巴细胞增殖减慢。抑制活化的CD4 T淋巴细胞合成细胞因子又会抑制依赖细胞因子的细胞毒性T淋巴细胞的增殖，并对参与实现其功能活动的其他免疫系统细胞的功能活动产生间接影响：B淋巴细胞、单核吞噬细胞和其他抗原呈递细胞（APC）、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞。此外，有证据表明环孢素能够直接抑制B淋巴细胞的活化，抑制单核吞噬细胞的趋化作用、TNF-a的合成（在较小程度上抑制IL-1），并抑制APC膜上II类MHC抗原的表达。后者可能与环孢素对IFN-γ、IL-4和FIO合成的影响更相关，而不是与药物对细胞膜的直接作用相关。

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藥代動力學

环孢菌素在人体内的主要药代动力学参数。

• 达到最大浓度所需的时间为2-4小时。
• 口服生物利用度为10-57％。
• 血浆蛋白结合率达90%以上。
• 与红细胞的结合率约为80%。
• 代谢率约为99%。
• 半衰期为10-27小时。
• 排泄的主要途径是胆汁。

由于吸收的变化，建议使用放射免疫分析法监测血清（或全血）环孢菌素浓度。

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劑量和管理

肾功能不全、严重高血压、传染病和恶性肿瘤患者不应服用环孢素。

开始治疗前，进行详细的临床和实验室检查：测定肝酶活性、胆红素浓度、钾和镁、尿酸、血清脂质谱、一般尿液分析。

开始治疗时，药物剂量不超过每天 3 mg/kg，分两次服用。

根据疗效（6-12周后评估）和耐受性，每日剂量可增加0.5-1.0mg/kg至最佳剂量。最大剂量不应超过每日5mg/kg。

在治疗的前 3 个月，每 2 周评估一次血压和血清肌酐（使用至少两次治疗前测定结果建立基线），然后每 4 周评估一次。

如果肌酐水平增加超过30％，则每天减少药物剂量0.5-1.0mg/kg，持续1个月。

如果肌酐水平下降30%，则继续使用环孢素治疗。如果肌酐水平继续升高30%，则停止治疗。如果肌酐水平较基线下降10%，则恢复治疗。

避免与影响环孢素血液浓度的药物合用。

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在懷孕期間使用 环孢菌素

不建议在怀孕和哺乳期间使用环孢素。

禁忌

存在超敏反应、癌症、传染病、肾脏和肝脏等器官功能障碍、高血压、血液中尿酸和钾含量升高、怀孕和哺乳期的人禁用环孢菌素。

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副作用 环孢菌素

与其他免疫抑制药物相比，环孢素通常引起的近期和远期副作用较少，这些副作用主要与感染并发症和恶性肿瘤的发生有关。同时，环孢素治疗期间也观察到一些特殊并发症的发生，其中最严重的是肾脏损害。

• 心血管：动脉高血压。
• 中枢神经系统：头痛、头晕、失眠、抑郁、偏头痛、焦虑、注意力不集中等。
• 皮肤病：多毛症、多毛症、紫癜、色素沉着障碍、血管性水肿、橘皮组织、皮炎、皮肤干燥、湿疹、毛囊炎、瘙痒症、荨麻疹、指甲破坏。
• 内分泌/代谢：高甘油三酯血症、月经不调、乳房疼痛、甲状腺机能亢进、潮热、高钾血症、高尿酸血症、低血糖、性欲增强/减弱。
• 胃肠道：恶心、腹泻、牙龈增生、腹痛、消化不良；便秘、口干、吞咽困难、食管炎、胃溃疡、胃炎、胃肠炎。
• 肾脏：功能障碍/肾病，肌酐增加超过50%。
• 肺部：上呼吸道感染、咳嗽、呼吸困难、鼻窦炎、支气管痉挛、咯血。
• 泌尿生殖系统：白带、夜尿、多尿。
• 血液学：贫血、白细胞减少。
• 神经肌肉：感觉异常、震颤、下肢痉挛、关节痛、骨折、肌痛、神经病变、僵硬、虚弱。
• 眼睛：视力障碍、白内障、结膜炎、眼痛。
• 感染。

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過量

环孢菌素过量服用的症状与副作用一致。

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