胰岛素瘤

胰岛素瘤是胰腺最常见的内分泌肿瘤，占胰腺所有激素活性肿瘤的70%-75%。胰岛素瘤可为单发或多发，1%-5%的病例为多发性内分泌腺瘤病的组成部分。胰岛素瘤可发生于任何年龄，但最常见于40-60岁人群，男性和女性发病率相同。良性肿瘤占多数（约90%）。胰岛素瘤可位于胰腺的任何部位。约1%的患者位于胰腺外，例如大网膜、胃壁、十二指肠、脾门等部位。肿瘤大小不一，直径从几毫米到15厘米不等，最常见的直径为1-2厘米。

肿瘤中的大多数细胞是B细胞，但也有A细胞，A细胞没有分泌颗粒，类似于排泄管的细胞。恶性胰岛素瘤可转移到各种器官，但最常见的是肝脏。

胰岛素瘤的主要致病因素是胰岛素的产生和分泌不受控制，与血糖水平无关（随着肿瘤细胞胰岛素分泌增加，其沉积前肽和肽的能力降低）。高胰岛素血症引起的低血糖是大多数临床症状的原因。

除了胰岛素之外，胰岛素瘤细胞还能大量产生其他肽——胰高血糖素，PP。

胰岛素瘤是胰岛β细胞的一种肿瘤，它会分泌过量的胰岛素，并伴有低血糖症状。文献中对该疾病的描述包括：胰岛素瘤、低血糖症、器质性低血糖症、哈里斯综合征、器质性高胰岛素血症、胰岛素分泌性皮下瘤。目前普遍接受的术语是胰岛素瘤。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

流行病學

胰岛素分泌肿瘤在各个年龄段都有发病记录——从新生儿到老年人，但最常影响体格健壮的人群——30岁至55岁。在总患者人数中，儿童约占5%。

原因 胰岛素瘤

1921年，班廷和韦斯特发现胰岛素后不久，糖尿病患者在临床使用商业制剂时，出现了胰岛素过量症状。这促使哈里斯提出了由这种激素分泌增加引起的自发性低血糖的概念。1929年，格雷厄姆首次成功切除了一枚分泌胰岛素的肿瘤，此后，人们进行了无数次识别和用胰岛素治疗的尝试。此后，全球文献中已报道了约2000例功能性β细胞肿瘤患者。

毫无疑问，胰岛素瘤的症状与其激素活性有关。高胰岛素血症是该疾病所有症状组合所依赖的主要致病机制。胰岛素持续分泌，不遵循调节葡萄糖稳态的生理机制，会导致低血糖症的发生。血糖是所有器官和组织正常运作所必需的，尤其是大脑，大脑皮层比所有其他器官都更频繁地使用葡萄糖。进入人体的所有葡萄糖中约有20%用于大脑功能。大脑对低血糖的特殊敏感性可以解释为，与几乎所有身体组织不同，大脑没有碳水化合物储备，无法利用循环中的游离脂肪酸作为能量来源。当葡萄糖停止进入大脑皮层5-7分钟时，其细胞就会发生不可逆的变化，皮层中分化最强的细胞会死亡。

当血糖水平降至低血糖时，旨在进行糖原分解、糖异生、游离脂肪酸动员和生酮作用的机制被激活。这些机制主要涉及四种激素 -去甲肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素。显然，只有前者会引起临床表现。如果对低血糖的反应迅速出现并释放去甲肾上腺素，患者会出现虚弱、震颤、心动过速、出汗、焦虑和饥饿感；中枢神经系统症状包括头晕、头痛、复视、行为障碍和意识丧失。当低血糖逐渐发展时，与中枢神经系统相关的变化占主导地位，并且可能不存在反应期（对去甲肾上腺素）。

症狀 胰岛素瘤

胰岛素瘤的症状通常不同程度地包含这两组症状，但由于神经精神疾病的存在以及医生对该疾病的认知度较低，常常导致胰岛素瘤患者因诊断错误而长期接受各种诊断，最终无法获得成功。误诊率高达 % 的胰岛素瘤患者。

胰岛素瘤的症状通常以低血糖发作的症状为主，但在发作间期，也会出现反映慢性低血糖对中枢神经系统损害的症状。这些病变包括中枢型第七对和第十二对脑神经功能不全；腱反射和骨膜反射不对称。有时可检测到巴宾斯基综合征、罗索利莫综合征、马里内斯库-拉多维奇综合征的病理反射。部分患者可出现锥体功能不全的症状，但无病理反射。发作间期高级神经活动受损表现为记忆力和智力下降，以及职业技能丧失，这常常迫使患者从事技能要求较低的工作。

胰岛素瘤患者的误诊

诊断	％
癫痫	三十四
脑肿瘤	15
脑循环障碍	15
植物性血管性肌张力障碍	11
间脑综合征	9
精神病	5
神经感染的残留效应	3
神经衰弱	3
醉酒	2
中毒及其他	3

急性低血糖症是由于中枢神经系统抗岛叶因子和适应性功能丧失所致。发作通常发生在清晨，这与夜间长时间禁食有关。患者通常无法“醒来”。这不再是睡眠，而是不同程度的意识障碍，取而代之。在很长一段时间内，他们会迷失方向，做出不必要的重复动作，并用单音节词回答简单问题。这些患者出现的癫痫样发作与真正的癫痫发作不同，其持续时间更长，伴有舞蹈样抽搐、运动功能亢进和丰富的植物神经症状。尽管病程较长，但患者不会出现癫痫患者所描述的性格特征改变。

胰岛素瘤患者的低血糖症状通常表现为精神运动性躁动：有些人四处奔波、大喊大叫、威胁他人；有些人唱歌、跳舞、回答问题不着边际，甚至表现得像喝醉了一样。有时，胰岛素瘤患者的低血糖症状会以梦境般的状态出现：患者离开或走向未知的方向，并且无法解释自己为何会到达那里。有些人会做出反社会行为——一有需要就上厕所，无缘无故地与人争吵，甚至用任何物品代替金钱支付。病情发展往往会导致严重的意识障碍，需要静脉输注葡萄糖溶液才能使患者苏醒。如果不提供救助，低血糖发作可持续数小时至数天。患者无法描述发作的性质，因为他们不记得发生了什么——即逆行性遗忘症。

胰岛素瘤引起的低血糖症通常在空腹时发生。症状隐匿，可能类似于各种精神和神经系统疾病。中枢神经系统疾病包括头痛、意识模糊、幻觉、肌无力、瘫痪、共济失调、人格改变，并可能随着病情进展而出现意识丧失、癫痫发作和昏迷。自主神经症状（头晕、虚弱、震颤、心悸、出汗、饥饿感、食欲增加、神经质）通常不出现。

欲了解更多详情，请阅读文章：胰岛素瘤的症状

診斷 胰岛素瘤

功能性检查可用于胰岛素瘤的诊断。一种广泛使用的检查是24小时空腹试验，持续72小时，并进行低热量饮食（限制碳水化合物和脂肪）。胰岛素瘤患者会出现低血糖症状，但即使没有低血糖症状，白天血糖浓度也会低于2.77 mmol/l。胰岛素瘤细胞无论血糖水平如何都会自主产生胰岛素，并且胰岛素/葡萄糖比值较高（由于葡萄糖降低和胰岛素水平升高），这是诊断依据。空腹试验的诊断准确率几乎达到100%。

胰岛素抑制试验也用于诊断。低血糖状态是由外源性胰岛素的引入引起的。通常，外源性胰岛素引起的血糖浓度下降会抑制内源性胰岛素和C肽的释放。胰岛素瘤细胞会持续产生这种激素。如果C肽水平高，且与低血糖浓度不成比例，则提示存在胰岛素瘤。该试验的诊断价值与空腹血糖试验相当。这些试验的缺点是，胰岛素瘤患者无法避免低血糖和神经性低血糖症的发生，因此需要住院治疗。

胰岛素激发试验旨在通过静脉注射葡萄糖（0.5 g/kg）或胰高血糖素（1 mg）或降血糖磺酰脲类衍生物（例如，1 g 甲苯磺丁脲）来释放内源性胰岛素。然而，胰岛素瘤患者血清胰岛素水平的升高仅在 60%-80% 的病例中显著高于健康人群。同时注射葡萄糖和钙（5 mg/kg）可显著增加胰岛素释放刺激试验阳性率。胰岛素瘤细胞对钙刺激的敏感性高于正常 B 细胞。此外，该试验可通过输注葡萄糖来补偿低血糖的发生。

放射免疫胰岛素原检测（RAS）可与空腹血糖、胰岛素和C肽测定相结合，有助于诊断胰岛素瘤。然而，高胰岛素原血症不仅可能发生于器质性高胰岛素血症患者，也可能发生于尿毒症、肝硬化、甲状腺机能亢进症患者，以及服用胰岛素或降糖药物（例如，出于自杀目的）的患者。

欲了解更多详情，请阅读文章：胰岛素瘤的诊断

[ 7 ], [ 8 ]

鑑別診斷

自发性低血糖症应与不伴有高胰岛素血症的胰腺外疾病相鉴别：垂体和/或肾上腺功能不全、严重肝损伤（葡萄糖生成不足）、胰腺外恶性肿瘤，如大型纤维肉瘤（葡萄糖消耗增加）、半乳糖血症和糖原累积病（酶缺乏症）、中枢神经系统疾病（碳水化合物消耗不足）。上述每组疾病特有的临床和实验室数据有助于诊断。为了将它们与胰岛素瘤相鉴别，需要测量空腹免疫反应性胰岛素和 C 肽水平以及葡萄糖水平和葡萄糖和钙激发试验。高胰岛素血症和阳性胰岛素激发试验将提示胰岛素瘤。在某些情况下（例如原发性或继发性皮质功能减退症），禁忌进行空腹和低热量饮食测试。

有必要对器质性低血糖症和中毒性低血糖症（酒精性、药物性、胰岛素或降血糖磺酰脲类衍生物引起的）进行鉴别诊断。酒精性低血糖症通常不伴有高胰岛素血症。外源性胰岛素或降血糖药物的使用会导致血液中免疫反应性胰岛素含量升高，而C肽水平正常或降低，因为这两种肽都是由胰岛素原等摩尔合成并进入血液的。

在反应性（餐后）高胰岛素血症中 -迷走神经张力增加、糖尿病前期、晚期倾倒综合征 - 空腹血糖水平是正常的。

在新生儿和幼儿中，偶尔会出现胰岛细胞增生，即胰岛细胞增生症，这可能是器质性低血糖的原因（胰岛细胞是小胰管的上皮细胞，可分化为胰岛素活性细胞）。在幼儿中，根据临床和实验室数据，胰岛细胞增生症与胰岛素瘤难以区分。

治療 胰岛素瘤

胰岛素瘤手术治疗的有效率通常可达90%。手术死亡率为5-10%。胰腺单发、表浅的小胰岛素瘤通常需手术摘除。如果腺瘤单发但较大，且位于胰体或胰尾深层组织，或检测到胰体或胰尾（或两者）的多个结构，或未检测到胰岛素瘤（非典型情况），则需行远端胰腺次全切除术。不到1%的病例可观察到异位胰岛素瘤，位于十二指肠壁的胰周区或十二指肠周围区域；在这种情况下，只有在术中仔细检查才能发现肿瘤。如果恶性可手术胰岛素瘤位于近端，则需行胰十二指肠切除术（Whipple手术）。当胰腺次全切除术无效时，需行全胰腺切除术。

如果低血糖持续存在，可使用二氮嗪，初始剂量为每日两次口服1.5毫克/千克，并联合使用利钠剂。剂量可增至4毫克/千克。生长抑素类似物奥曲肽（100-500微克，皮下注射，每日2-3次）并非始终有效，对于持续性低血糖且对二氮嗪无效的患者，应考虑使用。对奥曲肽有反应的患者，可肌肉注射20-30毫克，每日一次。接受奥曲肽治疗的患者也应使用胰酶制剂，因为奥曲肽会抑制胰酶的分泌。其他对胰岛素分泌有轻微且不同程度影响的药物包括维拉帕米、地尔硫卓和苯妥英钠。

如果胰岛素瘤症状持续，可考虑化疗，但疗效有限。链脲佐菌素对30%的病例有效，与5-氟尿嘧啶联合使用，有效率可达60%，疗效持续时间最长可达2年。其他药物包括阿霉素、氯脲佐菌素和干扰素。

欲了解更多详情，请阅读文章：胰岛素瘤的治疗