毛细血管外（快速进展性）肾小球肾炎

毛细血管外肾小球肾炎是指超过50%的肾小球存在毛细血管外细胞性或纤维细胞性新月体，临床表现为急进性肾小球肾炎。急进性肾小球肾炎被认为是一种需要紧急诊断和治疗的肾病急症。急进性肾小球肾炎的临床特征是急性肾炎综合征，伴有急进性（数周或数月）的肾衰竭。急进性肾小球肾炎的发病率在肾病专科医院登记的所有肾小球肾炎患者中占2%-10%。

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發病

“半月”是肾小球严重受损的结果，毛细血管壁破裂，血浆蛋白和炎症细胞渗入舒姆利安斯基-鲍曼囊腔内。“半月”的细胞组成主要为增生的壁层上皮细胞和巨噬细胞。半月的演变——逆转发展或纤维化——取决于巨噬细胞在舒姆利安斯基-鲍曼囊腔内的积聚程度及其结构完整性。细胞半月中巨噬细胞占主导地位时，囊腔破裂，随后成纤维细胞和肌成纤维细胞从间质进入，这些细胞合成基质蛋白：I型和III型胶原蛋白、纤连蛋白，最终导致半月发生不可逆的纤维化。

趋化因子——单核细胞趋化蛋白1型和巨噬细胞炎性蛋白-1a (MIP-1a)——在调节新月体中巨噬细胞的吸引和聚集过程中发挥着重要作用。在病情进展迅速、病程最重、预后最差的肾小球肾炎中，这些趋化因子在巨噬细胞含量高的新月体形成部位高表达。

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症狀 毛细血管外（快速进展性）肾小球肾炎

急进性肾小球肾炎的症状包括两个部分：急性肾炎综合征（急性肾炎综合征）和急进性肾衰竭，就肾功能丧失的速度而言，急进性肾衰竭处于急性和慢性肾衰竭的中间位置，即从出现疾病的最初迹象开始一年内发展为尿毒症。

这一进展速度相当于每3个月发病，血清肌酐水平就会翻倍。然而，致命的功能丧失往往在短短1-2周内就会发生，符合急性肾衰竭的标准。

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形式

急进性肾小球肾炎的免疫致病类型

根据主要的损害机制、临床表现和实验室参数，目前将急进性肾小球肾炎分为三种主要的免疫致病类型。

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I型（“抗体”，“抗BMC肾炎”）

由抗体对肾小球基底膜的破坏作用引起。它可表现为孤立性（特发性）肾病，也可表现为伴有肺肾损害的疾病（古德帕斯彻综合征）。其特征是肾活检中出现“线性”抗体荧光，且血清中存在针对肾小球基底膜的循环抗体。

II 型（“免疫复合物”）

由免疫复合物沉积于肾小球各部位（系膜细胞和毛细血管壁）引起。肾活检可检测到“颗粒状”辉光；血清中未检测到抗肾小球基底膜 (GBM) 和抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)。最常见于感染相关的急进性肾小球肾炎（链球菌感染后急进性肾小球肾炎）、冷球蛋白血症和系统性红斑狼疮。

III 型（“免疫力低下”）

这种损害是由细胞免疫反应引起的，包括由ANCA激活的中性粒细胞和单核细胞。活检中免疫反应物发光（免疫球蛋白、补体）缺失或不显著（寡免疫性、“低免疫性”肾小球肾炎），血清中可检测到针对蛋白酶-3或髓过氧化物酶的ANCA。这种心电图表现是ANCA相关性血管炎（显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿）的表现——其局部肾脏或全身变异型。

在所有类型的急进性肾小球肾炎中，超过一半（55%）为ANCA相关性急进性肾小球肾炎（III型），其他两种类型的急进性肾小球肾炎（I型和II型）分布大致相等（各占20%和25%）。

某些血清学标志物（及其组合）的存在可用于提示肾活检中的发光类型，从而提示损伤机制 - 快速进展性肾小球肾炎的发病类型，这在选择治疗方案时具有重要的考虑意义。

診斷 毛细血管外（快速进展性）肾小球肾炎

急进性肾小球肾炎的诊断需要排除那些外观类似（类似）急进性肾小球肾炎，但性质不同，因此需要不同治疗方法的疾病。急进性肾小球肾炎可分为三类：

• 肾炎 - 急性感染后和急性间质性肾炎；通常预后良好，但仅在某些情况下使用免疫抑制剂；
• 急性肾小管坏死，具有其自身的进展和治疗模式；
• 一组肾脏血管疾病，包括不同口径和不同性质的血管损伤（例如肾大血管血栓形成和栓塞、肾硬皮病、血栓性微血管病）。在大多数情况下，这些疾病可以通过临床排除。另一方面，肾外症状的特征可能提示存在一种疾病，这种疾病通常会发展为快速进展性肾小球肾炎（例如系统性红斑狼疮、系统性血管炎、药物反应）。

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治療 毛细血管外（快速进展性）肾小球肾炎

毛细血管外肾小球肾炎（临床上称为急进性肾小球肾炎）多为全身性疾病（系统性红斑狼疮、系统性血管炎、原发性混合性冷球蛋白血症等）的表现，较少为特发性疾病，但毛细血管外（急进性）肾小球肾炎的治疗方法相同。

急进性肾小球肾炎患者的预后主要取决于病变的严重程度（范围），即新月体形成的肾小球数量。对于病变广泛的急进性肾小球肾炎（50% 或以上的肾小球出现新月体），其病情很少会自发缓解，若无特殊治疗，肾脏存活时间通常不超过 6-12 个月。

当新月体损害程度较小（肾小球损害30%或以下）时，尤其是当新月体与先前存在的肾小球肾炎（例如IgA肾炎、链球菌感染后肾炎）叠加时，受损的肾功能可自发恢复，有时甚至可以恢复到原来的水平。

对于中度损伤（30-50％的肾小球），肾功能丧失会较慢地发生，但如果不治疗毛细血管外（快速进展）肾小球肾炎，仍会发生终末期肾衰竭，因此对于所有患有广泛新月体的快速进展性肾小球肾炎（50％或更多的肾小球损伤）患者，均应进行免疫抑制治疗，除非临床和形态学预后因素表明即使采用“积极”治疗，该过程也无法逆转，并且免疫抑制治疗不会带来高并发症风险。

如果无法进行活检（这种情况很常见），治疗方法是相同的。

急进性肾小球肾炎（毛细血管外肾小球肾炎）治疗原则

• 为防止肾功能发生不可逆的灾难性丧失，在确诊急进性肾小球肾炎（急性肾炎综合征合并急进性肾衰竭，肾脏大小正常，并排除其他急性肾衰竭病因）后，必须立即开始治疗。治疗延迟数日可能会降低疗效；如果出现无尿，治疗几乎总是失败的。这是唯一一种应选择积极治疗且无需担心副作用的肾小球肾炎类型，因为治疗对患者的毒性不会超过其自然结局。
• 需要紧急进行抗 GBM-AT 和 ANCA 血清检测（如果可能）；需要进行活检以进行诊断（检测快速进展性肾小球肾炎和抗体发光类型 - 线性、颗粒状、“低免疫”），并且在更大程度上用于评估预后和确认是否需要积极治疗。
• 应立即开始治疗，甚至在获得诊断检测结果（血清学、形态学）之前，就应使用甲基泼尼松龙冲击疗法，该疗法目前被认为是国际标准。医生的经验表明，这种策略完全合理，包括考虑到许多患者无法进行活检。烷化剂（最好是超大剂量环磷酰胺）是糖皮质激素治疗的必要补充，尤其对于患有血管炎（局部肾或全身性）和循环ANCA阳性的患者。
• 强化血浆置换与免疫抑制剂联合使用很有价值：
  • 对于抗肾小球基底膜肾炎，只要在需要血液透析之前尽早开始治疗；
  • 对于已经需要血液透析但没有疾病不可逆的形态学体征的非抗肾小球基底膜肾炎患者；
  • 在其他情况下也可能有用——在施用环磷酰胺“脉冲”之前。
• 长期预后取决于初始肾脏损害的严重程度、复发频率以及是否存在全身性疾病。进一步治疗的重要任务是预防和治疗疾病恶化（及时增加免疫抑制剂的剂量）以及对肾小球肾炎进展的非免疫机制的影响（ACE抑制剂）。

个别类型急进性肾小球肾炎的治疗建议

抗肾小球基底膜肾炎（I型，Glassock，1997），包括古德帕斯彻综合征。肌酐<600 μmol/l（6.8 mg%）：口服泼尼松龙[60 mg/(kg·d)]，环磷酰胺[2-3 mg/kg·d]，并每日进行强化血浆置换（10-14次，每次最多取出2升血浆）。病情稳定改善后，泼尼松龙剂量在接下来的12周内逐渐减少，环磷酰胺治疗10周后完全停用。对于中度肾衰竭和蛋白尿稳定的患者，建议长期使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。如果病情加重，则再次使用相同方法。

当肌酐水平>600 μmol/l时，积极治疗意义不大。需要血液透析的患者应采用保守治疗，除非病情近期出现并快速进展（1-2周内），且肾活检结果呈可逆性改变（细胞型新月体、肾小管纤维化缺失或中度）。

免疫复合物快速进展性肾小球肾炎（根据 Glassock，1997 年分类为 II 型）

毛细血管外（急进性）肾小球肾炎的治疗相同，但不进行血浆置换。通常，患者首先静脉注射甲基泼尼松龙冲击疗法（1000 毫克，持续 3-5 天），然后口服泼尼松龙 [60 毫克/千克/天]。并非所有患者都认为有必要在特发性急进性肾小球肾炎中加用细胞抑制剂（环磷酰胺冲击疗法或口服）；细胞抑制剂对系统性红斑狼疮或冷球蛋白血症（排除丙型肝炎后）肯定有效。丙型肝炎病毒感染者需加用干扰素α。血浆置换疗法仅在伴有冷球蛋白血症的急进性肾小球肾炎患者中有效。如果初始治疗有效，则需要长期使用泼尼松龙，然后可以换用硫唑嘌呤 [2 毫克/千克/天]。

与 ANCA 相关的寡免疫急进性肾小球肾炎（III 型，Glassock，1997）

这些患者多为坏死性血管炎患者，症状包括系统性坏死性血管炎（韦格纳肉芽肿或显微镜下多动脉炎）或局限于肾脏。环磷酰胺（口服或静脉冲击给药）联合糖皮质激素（也可口服或静脉给药）治疗效果最佳。目前已提出了多种初始抑制和维持治疗方案。

对于患有韦格纳肉芽肿并伴有 III 型急进性肾小球肾炎和蛋白酶-3抗体的患者，建议长期服用环磷酰胺，以抑制病程进展并用于维持治疗。对于患有显微镜下多动脉炎并伴有 III 型急进性肾小球肾炎和髓过氧化物酶抗体的患者，建议短期服用环磷酰胺以抑制病程进展，并长期服用硫唑嘌呤进行维持治疗。如果肾衰竭进展迅速且肾活检结果显示有潜在的可逆性改变，则建议进行血浆置换。建议进行 7-10 次血浆置换，持续 2 周。如果在此期间没有出现积极效果，则停止血浆置换。