韦格纳肉芽肿病：病因、症状、诊断和治疗

韦格纳肉芽肿（同义词：坏疽性肉芽肿、中央面部肉芽肿）是一种严重的、自发性的自身免疫性肉芽肿疾病，其基于坏死性血管炎，损害上呼吸道的小血管，特别是鼻腔和肾脏的粘膜。

韦格纳肉芽肿的流行病学

韦格纳肉芽肿较为罕见，男性和女性发病率相同（平均年龄25-45岁）。发病率为每十万人0.05-3人。

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韦格纳肉芽肿的病因

韦格纳肉芽肿病的病因尚不清楚。

韦格纳肉芽肿与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎相关，因此，血清中检测到ANCA（ANCA是该病的致病因素）可视为该病的特异性标志。该病会破坏细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）产生的调节过程。

病理形态学变化表现为血管壁纤维素样坏死，坏死灶周围血管周围白细胞浸润，随后形成含有巨噬细胞、淋巴细胞和巨型多核细胞的肉芽肿。

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韦格纳肉芽肿的病理形态学

可见两种类型的改变：坏死性肉芽肿和坏死性血管炎。肉芽肿是大小不一的坏死灶，周围被多形核细胞浸润，包含中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞，偶尔可见嗜酸性粒细胞。上皮样细胞很少或缺失。可见异物型多核巨细胞。坏死性血管炎影响小动脉和静脉，其病变、渗出性和增生性改变依次发生。血管壁以纤维素样坏死为特征，主要由核崩解的中性粒细胞（“核尘”）浸润。血管壁破坏可能伴有血管血栓形成，形成急性动脉瘤，有时甚至破裂，从而导致出血。韦格纳肉芽肿病中尤为常见的是微循环血管炎，主要为增生性病变，位于肾脏、肺脏和皮下脂肪层。皮肤可出现坏死性血管炎，伴有血栓形成和中心性溃疡，并伴有紫癜灶。在溃疡病变区域、皮肤和皮下淋巴结部位，通常可见坏死性肉芽肿和坏死性血管炎。血管内壁增生可导致管腔闭塞。

本病与结节性动脉周围炎相鉴别，结节性动脉周围炎的动脉和静脉也受累，多为中等口径，并可见坏死性肉芽肿性改变。然而，韦格纳肉芽肿病的小动脉和静脉受累较动脉周围炎为多，且肉芽肿常发生坏死。早期很难区分这两种疾病；后期，韦格纳肉芽肿病通常可见嗜酸性粒细胞浸润的肉芽肿，以及围绕坏死区呈放射状分布的上皮样细胞和巨细胞。

韦格纳肉芽肿的组织发生

大多数作者将韦格纳肉芽肿的发病机制与导致高能血管反应的免疫紊乱联系起来，这可以通过使用免疫荧光法在病变中（尤其是肾脏中）检测到固定免疫复合物（IgG）和补体成分（C3）来证实。沿着基底膜发现了颗粒状沉积物，它们是免疫复合物。通过电子显微镜在表皮下发现了抗原抗体复合物。SV Gryaznov 等人（1987）认为，这种疾病的抗菌防御发生了改变，可能是由于中性粒细胞缺陷，这促使感染的发展。已检测到针对中性粒细胞胞质结构的嗜细胞自身抗体（ANCA）和（程度较小）单核细胞，这些抗体此前被认为是这种疾病所特有的；然而，它们的特异性目前受到质疑，因为在其他血管炎（高安动脉炎、川崎动脉炎等）中也检测到了这些抗体。

韦格纳肉芽肿的症状

它在成人中更常见，但也可见于儿童。该病可分为全身性、边缘性和局限性（面部恶性肉芽肿）三种类型。一些作者认为局限性肉芽肿是一种独立的疾病。全身性肉芽肿除了导致鼻黏膜、鼻窦和上呼吸道坏死性病变并引起大面积破坏外，还会因小动脉和静脉受损而引起内脏器官（肺、肾、肠）的变化。肺部可出现钙化灶，肾脏可出现局灶性或弥漫性肾小球肾炎。边缘性肉芽肿可出现严重的肺部和肺外（包括皮肤）改变，但没有明显的肾脏损害。局限性肉芽肿主要表现为皮肤改变，面部组织破坏明显。

韦格纳肉芽肿的主要临床症状包括上呼吸道溃疡坏死性改变（溃疡坏死性鼻炎、喉炎、鼻窦炎）、气管和支气管以及肺和肾的损害。

长期以来，人们认为韦格纳肉芽肿很少引起心脏病理改变，且不会影响预后。这是由于心脏损害的症状轻微或无症状。因此，无症状的冠状动脉炎是韦格纳肉芽肿的特征；已有报道出现无痛性心肌梗死的病例。然而，研究表明，50% 的患者会出现冠状动脉损伤（根据一系列尸检数据）。冠状动脉炎更典型的结果可能是扩张型心肌病 (DCM)。偶尔可观察到肉芽肿性心肌炎、瓣膜缺损和心包炎，这可以通过瓣膜装置和心包的小孔受累来解释。在患有全身性疾病且病理过程涉及肾脏的患者中，可观察到动脉高血压。

约50%的患者皮肤受累。由于病变从鼻腔蔓延，面部中央出现大面积溃疡坏死性病变；口腔黏膜出现溃疡性病变；主要在病变晚期出现多形性皮疹：瘀点、瘀斑、红斑丘疹、结节性坏死性病变，以及躯干和四肢远端出现溃疡坏死性病变（例如坏疽性脓皮病）。预后不良。已有报道描述，在免疫抑制治疗的背景下，恶性组织细胞增生症形式的全身性肿瘤病变会发展。

在所谓的肉芽肿性淋巴瘤样病变中可以观察到类似的皮肤病变，但通常没有出血成分，它与韦格纳肉芽肿的不同之处在于，它的主要病变是肺部，而没有上呼吸道的变化，也可能没有肾脏的变化，患淋巴瘤的风险增加，并且在多形性浸润中存在非典型淋巴细胞。

韦格纳肉芽肿分类

根据临床表现，可分为局限性（仅损伤耳鼻喉器官、眼部）、局限性（无肾小球肾炎的全身表现）和全身性。1976年，De Remee R.等人提出了ELK分类，该分类将耳鼻喉器官或肺部损伤分为“不完全性”（仅损伤耳鼻喉器官或肺部）和“完全性”（损伤两个或三个器官：E - 耳鼻喉器官，L - 肺部，K - 肾脏）两类。

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韦格纳肉芽肿的诊断

实验室数据未显示韦格纳肉芽肿病特有的任何异常。

• 临床血液检查（轻度正色素性贫血、中性粒细胞增多、血小板增多、血沉增加）。
• 血液生物化学（C反应蛋白水平升高，与疾病活动程度相关）。
• 免疫学研究（检测血清中的ANCA）。

为了从形态学上确认韦格纳肉芽肿的诊断，需要对患者进行上呼吸道粘膜活检、肺组织（开放或经支气管）、眶周组织活检，在较罕见的情况下，还需要进行肾脏活检。

为了诊断韦格纳肉芽肿，采用 R. Leavitt 等人 (1990) 提出的以下分类标准：

• 鼻子和口腔发炎（口腔溃疡，鼻子流出脓性或血性分泌物）；
• 在胸部 X 光片上发现结节、浸润或空洞；
• 镜下血尿（视野内发现>5个红细胞）或尿液沉渣中红细胞蓄积；
• 活检 - 动脉壁或血管周围和血管外空间的肉芽肿性炎症。

存在两个或两个以上的标准使我们能够对韦格纳肉芽肿做出诊断（敏感性 - 88％，特异性 - 92％）。

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韦格纳肉芽肿的治疗

韦格纳肉芽肿不宜使用糖皮质激素单药治疗。建议联合使用糖皮质激素和口服环磷酰胺。由于需要监测副作用（肺部感染并发症和膀胱癌），环磷酰胺治疗应在达到缓解后至少持续1年。对于没有快速进展性肾炎和严重肺损伤（对环磷酰胺不耐受，无法维持缓解）的患者，可以使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯或吗替麦考酚酯。对于重症病例，建议使用环磷酰胺和糖皮质激素进行冲击治疗，以及血浆置换。

为了在疾病的早期阶段以有限的形式维持韦格纳肉芽肿的缓解，以及预防感染并发症，建议使用复方新诺明（磺胺甲恶唑+甲氧苄啶）。

韦格纳肉芽肿的预后

未经治疗，患者平均生存期为5个月。单用糖皮质激素治疗可将预期生存期延长至12个月。联合使用糖皮质激素和环磷酰胺，以及进行血浆置换时，病情恶化率不超过39%，死亡率为21%，五年生存率为70%。

问题的历史

该病于20世纪30年代初由F. Wegener确认为一个独立的疾病分类。1954年，G. Godman和W. Churg提出了该病的诊断三联征（肺及系统性血管炎、肾炎、呼吸系统坏死性肉芽肿）。

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