血栓性微血管病 - 病因和发病机制

血栓性微血管病的病因多种多样。溶血性尿毒症综合征有感染性形式，也有不伴感染的散发性形式。大多数感染性溶血性尿毒症综合征病例（儿童 90%，成人约 50%）都有典型的肠道前驱症状，与腹泻或腹泻后溶血性尿毒症综合征有关。这种溶血性尿毒症综合征最常见的病原体是大肠杆菌，它会产生志贺样毒素（因其结构和功能与 I 型痢疾杆菌的毒素相似，也称为志贺样毒素，后者也会导致溶血性尿毒症）。经济发达国家中，近 90% 的腹泻+溶血性尿毒症综合征患者感染了 0157:H 血清型大肠杆菌，但已知至少还有 10 种与血栓性微血管病发展相关的该病原体血清型。在发展中国家，除了大肠杆菌外，病原体通常是 I 型志贺氏痢疾杆菌。

腹泻后溶血性尿毒症综合征是儿童急性肾衰竭最常见的原因。腹泻+溶血性尿毒症综合征的发病率平均为每100,000名儿童每年1.5-2.1例，5岁以下儿童的发病率最高（每年6/100,000）。在20-49岁的成年人中，发病率下降到1/100,000，在50岁以上的人群中最低达到0.5/100,000。腹泻后溶血性尿毒症综合征在世界各地广泛传播，有时会出现流行病般的暴发，最常发生在儿童机构和疗养院。发病率具有季节性波动的特点，高峰出现在夏季。牲畜是腹泻+溶血性尿毒症综合征病原体的天然宿主。食品（尤其是肉类和奶制品）以及水的细菌污染可能导致出血性结肠炎，5%-10%的病例会并发溶血性尿毒症综合征。9个月至4岁的儿童最容易受到影响，男孩和女孩的发病率相同。

10% 的儿童溶血性尿毒症综合征，以及超过 50% 的成人溶血性尿毒症综合征，在发病时没有腹泻前驱症状（即所谓的非典型性、与腹泻无关的 D-HUS）。尽管在某些情况下，溶血性尿毒症综合征可能具有传染性（例如病毒感染、产神经氨酸酶肺炎球菌感染、艾滋病），但通常情况下，这种溶血性尿毒症综合征与感染无关。大多数 D-HUS 病例为特发性，部分病例为遗传性。

血栓性血小板减少性紫癜的发病率远低于溶血性尿毒症综合征（每10万人中0.1-0.37例），主要见于成年女性。发病高峰在30-40岁之间。血栓性血小板减少性紫癜可以新发，无需既往病因（特发性或经典型血栓性血小板减少性紫癜），但也有家族性血栓性血小板减少性紫癜。大多数此类患者病情会发展为慢性、复发性，并频繁加重。

除了溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜外，还有继发性血栓性微血管病。妇女在妊娠期和分娩后可能会出现形态学和临床体征与溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜 (HUS/TTP) 相似的症状群，并伴有恶性动脉高血压和系统性疾病，例如系统性红斑狼疮、系统性硬皮病和艾滋病。20 世纪末，抗磷脂综合征也与血栓性微血管病有关。恶性肿瘤患者（50% 的病例为转移性胃腺癌，较少见的是结肠癌、乳腺癌和小细胞肺癌）以及接受骨髓、心脏、肝脏和肾脏移植的患者可能会出现血栓性微血管病。近年来，随着药物的使用，血栓性微血管病的报道越来越多，药物种类也在不断增加。导致 HUS/TTP 发展的最常见药物是口服避孕药、抗肿瘤药物（丝裂霉素、博来霉素、顺铂）、钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢菌素、他克莫司）、噻氯匹定、氯吡格雷、干扰素 α 和奎宁。

血栓性微血管病的发病机制

血栓性微血管病是多种疾病的常见症状，其发病机制各不相同。然而，无论血栓性微血管病是原发性还是继发性，其发病机制的核心环节都是靶器官（主要为肾脏）血管内皮的损伤。同时，内皮细胞激活的触发机制也各不相同：在典型的溶血性尿毒症综合征中，细菌外毒素和内毒素是主要诱因；在全身性疾病中，抗体或免疫复合物的作用；以及药物。

腹泻后溶血性尿毒症综合征的发病机制已被最深入地研究。该病的病原体大多为大肠杆菌血清型0157:H7，肾脏微血管内皮损伤会诱发志贺氏毒素（Verotoxin）。志贺氏毒素由具有细胞毒性的A亚基和5个B亚基组成，B亚基可与细胞膜上的特定糖脂受体结合，从而使A亚基能够穿透细胞。内化后，A亚基会抑制蛋白质合成，导致细胞死亡。志贺氏毒素受体主要存在于儿童时期，位于微血管内皮（包括肾小球毛细血管）的膜上。随着年龄增长，受体数量会减少，这解释了溶血性尿毒症综合征在儿童中发病率高的原因。产维罗毒素的大肠杆菌菌株通过受污染的食物或水进入人体后，会与结肠黏膜上的特定受体结合，产生内毒素和外毒素，并大量繁殖，导致细胞损伤和死亡，最终引发结肠炎，通常伴有出血性结肠炎。维罗毒素进入全身血液循环后，会对靶器官造成损害，在绝大多数情况下，其临床症状为溶血性尿毒症综合征，较少见的是血栓性血小板减少性紫癜。

细菌脂多糖（内毒素）可与志贺氏毒素产生协同作用，通过诱导局部合成促炎细胞因子——肿瘤坏死因子α (TNF-α) 和白细胞介素1β (IL-1β)——加重内皮细胞损伤。反过来，TNF-α 的产生增加又会刺激血管受损区域中性粒细胞的活化，进而释放对血管壁有毒性的介质，从而加剧内皮损伤。实验证明志贺氏毒素和细菌内毒素在肾脏局部增强 TNF-α 合成方面具有协同作用，这部分解释了典型溶血性尿毒症综合征中肾脏损害的严重程度。

目前认为血栓性血小板减少性紫癜发病的关键环节是血液中存在超大v.W.因子(v.W.)，血栓性微血管病时内皮细胞大量释放该因子被认为是血小板聚集增多的重要机制，因为这些超大v.W.因子比正常受体更能有效地结合血小板膜上的受体，导致微循环床中血栓的快速形成。血栓性血小板减少性紫癜患者血液中可检测到超大v.W.因子，康复后这些超大v.W.因子消失，可能是由于疾病急性期其过量存在，超过了蛋白质水解的能力。血栓性血小板减少性紫癜中超大v.W.因子的持续存在与分解它们的蛋白酶的缺乏有关。在该疾病的家族性病例中，这种缺陷是遗传性的和永久性的；在获得性血栓性血小板减少性紫癜中，这种缺陷是暂时的，由抑制性抗体的存在引起。

无论原因如何，内皮损伤的后果都是失去其天然的抗血栓能力，这种能力是由完整内皮细胞产生的多种生物活性物质（血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂、前列环素、一氧化氮）维持的。它们的作用是防止血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成。相反，活化的内皮细胞会产生具有明显促凝和促聚集作用的介质：血管性血友病因子、纤溶酶原激活剂抑制剂、组织因子。血栓性微血管病中血管内皮受损时，除了过量释放f. V.之外，前列环素和一氧化氮的产生也会减少，它们是强大的抗聚集剂，也有助于血栓形成。除了血小板功能增强外，血栓性微血管病的发病机制也在很大程度上受到血浆凝血和纤溶通路中断的影响。这是由于内皮细胞表面组织因子表达增加，导致内皮损伤区域局部凝血激活，纤维蛋白的形成和沉积增加。组织因子抑制剂（一种属于丝氨酸蛋白酶家族的内源性抗凝蛋白）的产生减少也促进了纤维蛋白的形成。此外，血栓性微血管病的特征是由于纤溶酶原激活剂抑制剂的产生增加，导致微血管损伤区域局部纤溶受到抑制。因此，血栓性微血管病中血管内皮的损伤导致抗凝和促凝机制之间明显失衡，后者占主导地位，导致各种器官微循环床中血栓形成增加，主要是肾脏和中枢神经系统。

D-HUS 的发病机制尚不明确。大多数病例与药物或其他因素的作用有关，这些因素会损伤内皮细胞或促进微血管血栓形成。在该疾病的家族性病例中，血浆中补体成分 C3 水平较低，这是由于 H 因子缺乏所致。H 因子是一种调节补体激活旁路途径的蛋白质。该缺陷是由 H 因子基因的多个突变引起的。由于 H 因子的调节作用丧失，补体持续激活，导致内皮损伤和微血栓形成。

HUS/TTP 的主要症状：血小板减少、溶血性贫血、肾衰竭，这些都与血管内血栓形成直接相关。血小板减少是由于血管内皮受损区域的血小板被激活并随后被消耗所致；溶血性贫血是由于红细胞与充满微循环床的血栓接触后受损。肾功能受损与肾内血管血栓性阻塞导致灌注减少而引起的缺血性损伤有关。

血栓性微血管病的病理形态学

无论病因和主要发病机制如何，所有类型的血栓性微血管病的形态学特征均相同。血栓性微血管病的典型肾血管病变特征是内皮细胞损伤和小口径血管血栓形成，主要损害小动脉和肾小球缺血。血栓性微血管病的主要形态学特征是内皮细胞水肿并与基底膜分离，内皮下间隙扩张并积聚新生的膜样物质。血栓性微血管病是一种特殊类型的血管损伤，其中肾动脉和小动脉的血栓形成和坏死不伴有血管壁的细胞浸润。

溶血性尿毒症综合征的组织学特征取决于其类型和患者的年龄。主要有两种病理类型，且可能存在重叠。2岁以下儿童的D+HUS主要以肾小球损伤为特征。在疾病早期，肾小球毛细血管中的血栓占主导地位，小动脉损伤轻微或不明显。几个月后，大多数肾小球的病变几乎消失，但部分肾小球会出现硬化。在临床最严重的病例中，可观察到局灶性皮质坏死。S. Gasser于1955年描述的弥漫性皮质坏死目前极为罕见。

在年龄较大的儿童、成人和非典型溶血性尿毒症综合征中，主要发生小动脉型损伤，微血管病变最常发生在入球小动脉。急性小动脉损伤可观察到肌内膜细胞水肿和增生，导致管腔狭窄或闭塞。损伤部位可能出现血管壁节段性坏死或小动脉血栓形成，并伴有纤维蛋白沉积。慢性病程的特征是胶原纤维在血管壁上积聚，肌内膜细胞拉伸和增生，形成类似于“洋葱皮”的特殊同心圆排列，导致管腔纤维性阻塞。这些变化导致继发性肾小球缺血和肾小球塌陷，表现为毛细血管袢回缩，毛细血管壁增厚和起皱。随着小动脉管腔完全闭塞，肾小球坏死随之发生。严重的肾小球缺血性损伤可导致局部皮质坏死。非典型溶血性尿毒症综合征患者通常伴有肾小球毛细血管血栓形成，并伴有肾小球缺血的形态学征象。在小动脉型损伤中，弓状动脉和叶间动脉也会出现病变。

血栓性血小板减少性紫癜的特征是不仅损害肾脏的微循环床，还损害脑、心脏、胰腺和肾上腺的微循环床。血栓性血小板减少性紫癜的肾脏形态学改变与溶血性尿毒症综合征中的小动脉型损害相似。

所有类型的血栓性微血管病均以局灶性肾小球病变为主，且通常仅累及单个肾小球节段。血栓性微血管病的重要体征是肾小球基底膜增厚和双轮廓，其表现与系膜血管毛细血管性肾小球肾炎相似。少数血栓性微血管病患者的肾活检可发现系膜血管溶解和肾小球毛细血管及小动脉的动脉瘤样扩张。所有类型的血栓性微血管病的免疫组化检查均显示肾小球毛细血管和小动脉内有纤维蛋白沉积；血栓性血小板减少性紫癜可检测到IgG沉积，溶血性尿毒症综合征可检测到毛细血管壁上的IgM和C3。急性血栓性微血管病后，可能出现局灶节段性肾小球硬化，通常在长期动脉高血压患者中发现。

血栓性微血管病的分类

一、主要形式：

• 溶血性尿毒症综合征
  • 典型的
  • 非典型
  • 遗传
• 血栓性血小板减少性紫癜
  • 急性
  • 慢性复发
  • 遗传

II. 与妊娠和分娩相关的继发性类型（先兆子痫-子痫、HELLP综合征）

• 恶性动脉高血压
• 系统性疾病（系统性红斑狼疮、系统性硬皮病）
• 抗磷脂综合征
• 恶性肿瘤
• 器官和组织移植
• HIV感染
• 药物治疗
• 其他疾病和病症（胰腺炎、肾小球肾炎、
• 冠状动脉搭桥术、人工心脏瓣膜）

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