抗磷脂综合征 - 病因和发病机制

抗磷脂综合征的病因尚不清楚。抗磷脂综合征最常见于风湿病和自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮。细菌和病毒感染（链球菌、葡萄球菌、结核分枝杆菌、HIV、巨细胞病毒、EB病毒、丙型肝炎和乙型肝炎及其他微生物，尽管此类患者很少发生血栓形成）、恶性肿瘤以及使用某些药物（肼屈嗪、异烟肼、口服避孕药、干扰素）也会导致磷脂抗体水平升高。

抗磷脂抗体是一类异质性抗体，针对带负电荷（阴离子）磷脂的抗原决定簇和/或磷脂结合（辅因子）血浆蛋白。抗磷脂抗体家族包括：可导致瓦瑟曼反应假阳性的抗体；狼疮抗凝物（在磷脂依赖性凝血试验中可延长体外凝血时间的抗体）；与心磷脂（aPL）和其他磷脂发生反应的抗体。

抗体与磷脂的相互作用是一个复杂的过程，其中辅因子蛋白起着核心作用。在与磷脂结合的血浆辅因子蛋白中，最著名的是β2-_糖蛋白1（β2GP _{- I），它具有抗凝特性。β2GP} -I与内皮细胞膜和血小板的磷脂相互作用时会形成“新抗原”，循环中的抗磷脂抗体会与其发生反应，导致血小板活化，血管内皮受损并丧失其抗血栓形成特性，纤维蛋白溶解过程中断，以及天然抗凝系统（蛋白C和S）蛋白活性受到抑制。因此，在抗磷脂综合征患者中，止血系统持续激活，这是由于促血栓活性增强和抗血栓机制抑制而导致的，并最终导致复发性血栓形成。

为了解释抗磷脂综合征患者血栓形成的原因，有人提出了“双重打击”假说。该假说认为，循环中的抗磷脂抗体（“第一次打击”）促进高凝状态，为血栓形成创造先决条件；而其他因素（“第二次打击”）则诱导血栓形成，这些因素被认为是局部血栓形成机制。

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抗磷脂综合征的病理形态学

抗磷脂综合征相关肾病的形态学特征是急性和慢性血管闭塞性改变的结合。

• 急性改变表现为血栓性微血管病，在肾小球毛细血管和肾小球前血管中出现纤维蛋白血栓，在抗磷脂综合征相关肾病患者的肾活检中仅 30% 可观察到这种情况。
• 几乎所有活检样本中都会发现一些慢性病变的征象。这些征象包括肾内血管的动脉硬化和小动脉硬化，以及由于肌成纤维细胞增生导致的小叶间动脉及其分支内膜纤维增生，呈“洋葱皮”状，形成血栓，有时伴有再通征象（参见“血栓性微血管病”）。肾活检中急性和慢性病变的结合反映了肾脏血管床血栓形成的复发，并提示慢性血管闭塞性病变患者可能出现急性血栓性微血管病。

抗磷脂综合征相关肾病的主要形态学改变

本土化	急剧变化	慢性改变
球球	系膜细胞扩张 系膜血管溶解症 毛细血管袢塌陷 基底膜起皱 双环膜 内皮下沉积物 毛细血管内血栓形成 心脏病发作	基底膜增厚 毛细血管束回缩 扩大鲍曼胶囊空间 毛细血管袢缺血 节段性或整体性肾小球硬化
动脉、小动脉	新鲜闭塞性血栓 水肿和内皮退化 内皮下粘液肿胀 坏死	组织血栓 血栓再通 微动脉瘤 内皮下纤维化 内膜和肌层向心性增生 肌成纤维细胞增殖 弥漫性纤维化

随着血栓性微血管病的进展，受累血管会出现纤维性闭塞，在最严重的病例中，这些血管的盆腔内会出现皮质缺血性萎缩灶。在皮质缺血灶中，肾实质所有元素都会出现一系列复杂的变化：大面积间质纤维化、肾小管萎缩、内膜纤维增生和/或机化血栓（较少见新鲜血栓）引起的血管闭塞。肾小球体积缩小、硬化、聚集，或相反，呈囊性增大，毛细血管袢缺失或毛细血管束明显回缩。抗磷脂综合征相关肾病的形态学特征是在一次活检中同时存在硬化性肾小球和“假囊性”肾小球。

无论是否存在血栓性微血管病，动脉硬化、血管内膜纤维增生、皮质局部萎缩，以及间质纤维化伴肾小管萎缩，均足以确诊抗磷脂综合征相关肾病。因此，血栓性微血管病只是肾内血管血栓形成过程急性期的形态学对应。“抗磷脂综合征相关肾病”的概念涵盖血栓性微血管病，但不限于此。

抗磷脂综合征患者的肾活检标本除了血管闭塞性改变外，常可见肾小球毛细血管基底膜双重勾画，有时可出现局灶性肾小球硬化的征象。免疫组化检查可见血管壁和肾小球内纤维蛋白沉积，有时伴有补体C3成分和动脉内膜IgM沉积。