局灶节段性肾小球硬化症

局灶节段性肾小球硬化症是一种非常罕见的肾小球肾炎变体，在患有慢性肾小球肾炎的成年患者中占 5-10%（过去 20 年中占 6%）。

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原因 局灶节段性肾小球硬化症。

与轻微的肾小球病变一样，局灶节段性肾小球硬化症的主要病理特征是上皮细胞（足细胞）损伤，仅可通过电子显微镜检测。本文探讨了导致血管通透性和“足细胞增生”的相同因素可能发挥的作用。然而，在局灶节段性肾小球硬化症中，无法复制的足细胞病变逐渐导致硬化的发生。一位患有类固醇抵抗性局灶节段性肾小球硬化症的女性患者的描述支持了循环病理因素可能发挥的作用，该女性患者生下了两个患有蛋白尿和低白蛋白血症的孩子：这两个孩子的蛋白尿和肾病综合征分别在出生后2周和3周消失。

尽管形态学改变轻微，但病程呈进行性进展，完全缓解罕见。预后不佳，尤其以肾病综合征为甚；肾病综合征是肾小球肾炎最不理想的类型之一，对主动免疫抑制治疗反应不佳。自发缓解极其罕见。成人患者5年生存率为70-73%。

如果说局灶节段性肾小球硬化症在成人肾炎中普遍罕见，那么在终末期肾衰竭患者中，其发病率则显著升高。根据1998年发布的美国终末期肾衰竭患者登记系统（USRDS）的数据，在1992年至1996年间接受肾脏替代治疗的12970例已知形态学类型的肾小球肾炎患者中，有6497例（50%）患有局灶节段性肾小球硬化症。

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症狀 局灶节段性肾小球硬化症。

局灶节段性肾小球硬化症的症状特征是肾病综合征（67％的病例）或持续性蛋白尿，大多数患者合并血尿（尽管肉眼血尿罕见），一半患者合并动脉高血压。

15-20％的肾病综合征患者会出现这种情况，在儿童中更为常见，局灶节段性肾小球硬化是类固醇抵抗性肾病综合征最常见的原因。

形态学上，其特征为部分肾小球发生节段性肾小球硬化（肾小球个别节段硬化）（局灶性改变）；其余肾小球在疾病发作时保持完整。

免疫组化检查显示IgM。这种形态学改变通常难以与肾小球的“微小病变”区分；“微小病变”可能转变为局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）。有一种观点（并非所有作者都认同）认为，这些是不同严重程度的变体或同一疾病的不同阶段，统称为“特发性肾病综合征”。

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治療 局灶节段性肾小球硬化症。

患有局灶节段性肾小球硬化症（不伴肾病综合征）且临床表现为潜伏性或高血压性肾炎的患者预后相对较好（10年肾脏生存率>80%）。此类患者通常无需接受主动免疫抑制治疗（除非活动性增加伴有其他体征，例如急性肾炎综合征）。对于不伴肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化症，需要使用抗高血压药物，主要是血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)，该药物具有抗蛋白尿作用，可减缓慢性肾衰竭的发生和发展，目标血压应控制在120-125/80 mm Hg。

患有局灶节段性肾小球硬化症并发肾病综合征的患者，预后较差：6-8 年后出现终末期肾衰竭（TRF），2-3 年后出现蛋白尿>14 g/24 小时。

肾病综合征的缓解发展显著改善了预后。因此，在对治疗有反应并达到完全或部分缓解的患者中，5.5年观察期内终末期肾衰竭的发生率为28%，而对治疗有抵抗力的患者则为60%。预后还取决于缓解的稳定性：肾病综合征复发会使预后与原发性抵抗力患者一样差。然而，在疾病初期，尚无可靠的临床或形态学体征可以预测局灶节段性肾小球硬化症的治疗结果。对于伴有局灶节段性肾小球硬化症的肾病综合征患者，预后的最佳指标是局灶节段性肾小球硬化症治疗的反应——即肾病综合征的缓解发展。

长期以来，人们认为使用免疫抑制剂治疗伴有肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化症无效。现已证明，部分患者经长期治疗可获得完全或部分缓解。缓解频率的增加与初始糖皮质激素治疗持续时间的延长相关。在获得高缓解频率的研究中，泼尼松龙的初始剂量[通常为1毫克/千克/天]最高可达80毫克/天]维持2-3个月，然后在后续治疗中逐渐减少。

在接受糖皮质激素治疗的局灶节段性肾小球硬化症成年患者中，不到1/3的患者在2个月内达到完全缓解，大多数在开始治疗后6个月内达到完全缓解。达到完全缓解所需的时间平均为3-4个月。基于此，目前建议将原发性局灶节段性肾小球硬化症成年患者的类固醇抵抗定义为：在接受1 mg/kg·d剂量的泼尼松龙治疗4个月后，肾病综合征持续存在。

局灶节段性肾小球硬化症和原发性局灶节段性肾小球硬化症的皮质类固醇治疗适用于存在肾病综合征；肾功能相对保留（肌酐不超过 3 mg%）；没有皮质类固醇治疗的绝对禁忌症。

首次出现肾病综合征时，应采取以下措施：

• 泼尼松龙（剂量为1-1.2 mg/kg/天）治疗3-4个月；
• 如果出现完全或部分缓解，则将剂量减至 0.5 mg/kg/天（或每隔一天 60 mg），并继续治疗局灶节段性肾小球硬化症 2 个月，然后逐渐（在 2 个月内）停用泼尼松龙；
• 对于对初始疗程没有反应的患者，可以更快地减少泼尼松龙的剂量 - 在 4-6 周内；
• 对于60岁以上的患者，每隔一天服用泼尼松龙（1-2毫克/千克，持续48小时，最大剂量120毫克，持续48小时）——其效果与每天服用泼尼松龙的年轻患者相当。这可以通过年龄相关的皮质类固醇清除率降低来解释，从而延长其免疫抑制作用；
• 与单用糖皮质激素相比，细胞抑制剂联合糖皮质激素作为初始治疗不会增加缓解频率。然而，接受细胞抑制剂治疗的患者未来复发率低于仅接受皮质类固醇治疗的患者（分别为18%和55%），也就是说，缓解期更稳定。如果缓解期持续超过10年，复发的可能性较低。

对糖皮质激素治疗有反应的患者复发的治疗

• 在患有类固醇敏感性局灶节段性肾小球硬化症的成年患者中，复发的几率与儿童患者相比较低，并且在大多数情况下（> 75％），通过重复治疗可以再次实现肾病综合征的缓解。
• 对于晚期复发（停用皮质类固醇 6 个月或更长时间后），重复使用糖皮质激素疗程足以达到缓解。
• 如果病情频繁发作（6 个月内复发 2 次或以上，或 1 年内复发 3-4 次），以及存在类固醇依赖性或不适合使用高剂量的糖皮质激素，则应使用细胞生长抑制剂或环孢素 A。
• 细胞抑制疗法可使70%的类固醇敏感患者获得反复缓解。环磷酰胺（2毫克/千克）或氯丁酸（0.1-0.2毫克/千克）治疗8-12周，常与短期泼尼松龙[1毫克/千克·天]联合使用，疗程1个月，随后停药。
• 环孢素[5-6 mg/(kg·d)，分2次服用]对类固醇敏感患者也非常有效：大多数患者在1个月内达到缓解。然而，维持缓解通常需要持续用药：75%的病例因减量或停药而复发。

类固醇抵抗性局灶节段性肾小球硬化症的治疗

这是最棘手的问题。目前有两种治疗方法：细胞抑制剂或环孢素A治疗。

• 无论疗程长短（2-3个月至18个月），环磷酰胺或氯丁酸均能使不足20%的类固醇抵抗患者获得缓解。我们观察发现，25%的患者在接受8-12个疗程的环磷酰胺冲击治疗后获得缓解。
• 环孢素，尤其是与低剂量泼尼松龙合用时，可使病情缓解，缓解率几乎相同（25% 的患者）；如果4-6个月内未出现缓解，则继续使用环孢素治疗局灶节段性肾小球硬化症是徒劳的。根据我们的观察，在10例伴有激素依赖性或耐药性肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化症患者中，有7例经环孢素治疗后病情得到缓解。

S. Ponticelli 等人（1993 年）报道，对于患有类固醇耐药性肾病综合征和局灶节段性肾小球硬化症的成年患者，环孢素治疗可使 50% 的缓解率（21% 完全缓解，29% 部分缓解）达到峰值。然而，作者将类固醇耐药性定义为以 1 毫克/（千克·天）泼尼松龙治疗 6 周后仍无缓解，这不符合现代标准（局灶节段性肾小球硬化症治疗 4 个月未成功）。停药后复发率较高，但终末期肾衰竭的病例数比接受安慰剂的患者少 3 倍。对于部分通过环孢素维持缓解较长时间（至少一年）的患者，可以缓慢停药而不会复发。

因此，尽管对于类固醇耐药患者，没有一种方法足够有效，但环孢素似乎比细胞抑制剂具有一定优势。

对于患有局灶节段性肾小球硬化症且已存在肾衰竭和肾小管间质改变的患者，应慎用环孢素。对于需要持续使用环孢素治疗超过12个月的患者，需要重复进行肾活检以评估肾毒性程度（间质硬化的严重程度）。

局灶节段性肾小球硬化症的非免疫治疗

对于局灶节段性肾小球硬化症，血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂最有效；降脂治疗也可取得一定效果。

因此，在治疗局灶节段性肾小球硬化症患者时，必须遵循以下规定：

• 局灶节段性肾小球硬化症及肾病综合征患者接受皮质类固醇治疗3～4个月后才能得出类固醇耐药性的结论；
• 细胞抑制剂和环孢素 A 对类固醇敏感性肾病综合征患者（适用于频繁复发或类固醇依赖）更有效，但可使 20-25% 的类固醇耐药病例获得缓解；
• 如果免疫抑制治疗无效或不可能，则可使用 ACE 抑制剂和降脂药物。

預測

以下因素会使局灶节段性肾小球硬化症的预后恶化：

• 存在肾病综合征；
• 严重血尿；
• 动脉高血压；
• 严重的高胆固醇血症；
• 对治疗缺乏反应。

局灶节段性肾小球硬化伴肾病综合征（91）患者的10年生存率为50%，不伴肾病综合征（44）患者的10年生存率为90%。文献报道，首次入院时对治疗无反应的患者中，55%会在5年后发展为终末期肾衰竭，而对治疗有反应的患者中，仅有3%会在5年后发展为终末期肾衰竭。预后不良的形态学体征包括肾小球柄区域出现硬化，小管、间质和血管发生严重改变，以及肾小球肥大。肾小球的大小是肾脏生存率和对类固醇治疗反应的良好预测指标。

局灶节段性肾小球硬化症的一种特殊形态，预后极差，也被称为塌陷性肾小球病。该病表现为肾小球毛细血管塌陷，并伴有明显的上皮细胞肥大和增生、小管微囊形成、肾小管上皮营养不良以及间质水肿。HIV感染和海洛因滥用也会出现同样的症状。其临床表现以严重的肾病综合征和血清肌酐早期升高为特征。

有时会出现不适和发烧的现象，从而引发对病毒病因可能性的讨论。

局灶节段性肾小球硬化症在移植后复发率较高，约占1/4，儿童患者更易复发。已有家族性局灶节段性肾小球硬化症病例报道，其特点是病程进展、对类固醇治疗抵抗以及移植后局灶节段性肾小球硬化症复发。

局灶节段性肾小球硬化症的问题很复杂，因为在其他病理条件下也可能出现相同的形态变化 - 在反流性肾病中，肾实质质量减少（例如，在残留肾脏中 - 在实验中切除 5/6 的功能性实质后），病理性肥胖，遗传，代谢（脂质，葡萄糖）紊乱，血液动力学因素的作用（动脉高血压，缺血，高滤过）等。

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