慢性乙型肝炎：治疗

患者应接受传染性检查。如果患者为乙肝e抗原阳性，这一点尤为重要。患者的家人和性伴侣应分别接受乙肝表面抗原（HBsAg）和抗-HBc抗体检测；如果检测结果为阴性，建议接种乙肝疫苗。

无需卧床休息。应适量运动。保持正常营养。应避免饮酒，因为饮酒可改善乙肝表面抗原携带者的预后。但如果患者的生活方式是饮酒，则每天饮用1-2杯葡萄酒或啤酒是可以接受的。

慢性乙肝患者大多生活正常，需要心理支持，防止“疾病逃逸”。

有必要确定患者的传染性、症状或肝功能衰竭的严重程度。通常在安排治疗之前进行肝活检。重症慢性肝炎伴肝硬化显然需要紧急治疗。对于处于病毒复制期、传染性强的患者和处于病毒整合期、传染性弱的患者，治疗方案有所不同。

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HBeAg 和 HBV-DNA 阳性患者

慢性乙型病毒性肝炎的治疗旨在抑制传染性、消灭病毒、预防肝硬化乃至肝细胞癌的发展。目前尚无彻底清除病毒的治疗方法，但成功的抗病毒治疗可以减轻病情，并减少由此导致的肝细胞坏死。

干扰素-a

应考虑使用干扰素α（IFN-α），包括淋巴母细胞干扰素和重组干扰素。干扰素可增强HLA I类蛋白的表达，并可能增加白细胞介素2（IL-2）的活性，从而破坏病变的肝细胞。

干扰素治疗 HBeAg 阳性患者：一项荟萃分析（15 项研究）

	消失率，%
	乙肝表面抗原	大三阳
在干扰素治疗中	7.8	33
自发的	1.8	12

干扰素-a 仅用于 HBV 复制的患者，该情况通过对 HBeAg 和 HBV DNA 进行阳性检测来确定，必要时还要检测肝细胞中的 HBeAg。

美国的治疗方案是每日皮下注射500万国际单位，或每周3次，每次1000万国际单位，持续16周。这些剂量高于欧洲的剂量，且会引起许多副作用，因此治疗中断的频率较高。延长疗程或增加药物剂量不会影响治疗效果。

早期全身副作用通常为暂时性，发生在治疗的第一周内，注射后4-8小时内，可服用扑热息痛缓解。晚期并发症如精神障碍，尤其是在已有精神疾病的情况下，应停止干扰素治疗。有精神障碍病史者禁用干扰素治疗。自身免疫性疾病在治疗开始后4-6个月出现，包括抗核抗体、抗线粒体抗体和抗甲状腺抗体。治疗开始前已存在抗甲状腺微粒体抗体者禁用干扰素治疗。细菌感染也可能存在，尤其是在肝硬化患者中。

阳性反应的特征是HBeAg和HBV DNA消失，以及血清转氨酶活性在约8周时因感染肝细胞溶解而短暂升高。肝活检显示炎症和肝细胞坏死减少。复制型HBV从肝脏中消失。抗-HBe抗体约在6个月后出现。HBsAg仅消失5-10%，通常是在病程早期开始治疗时。HBsAg清除可能需要数月时间。

干扰素的副作用

早期的

• 流感样综合征
• 肌痛，通常是短暂性的
• 头痛
• 恶心

晚的

• 弱点
• 肌痛
• 易怒
• 焦虑和抑郁
• 体重减轻
• 腹泻
• 脱发
• 骨髓抑制
• 细菌感染
• 自身免疫抗体的出现
• 视束神经病变
• 扁平苔藓恶化

干扰素治疗无疑是有效的。根据一项对15项干扰素疗效对照研究的荟萃分析，HBeAg阳性患者的HBsAg消失率是对照组的4倍，HBeAg消失率是对照组的3倍。

失代偿性肝硬化患者会出现副作用，尤其是感染，这是停止干扰素治疗或减少剂量的原因。在儿童A组中，即使分次给予低剂量（例如，每周三次，每次100万单位）干扰素-α也可能有效，但在儿童B组或儿童C组中，效果不佳，且副作用较多。

干扰素α治疗的有效性体现在15例慢性乙型肝炎病毒感染和肾小球肾炎患者中，8例肝病获得长期缓解。肾脏疾病的病程通常可观察到改善。

以上结果来源于一般状况良好、肝病代偿期正常的白种人成年患者。华裔患者的结果则稍差，其中25%的患者在干扰素治疗缓解后出现病情加重，HBV DNA在HBeAg消失后仅17%的患者转阴。

干扰素对儿童可能有效。每周3次，总剂量750万单位/平方米，^{持续6个月，可使30%的HBeAg血清学转化为抗HBe血清学。}

低成功率、高昂的治疗费用和副作用，使得选择干扰素治疗的患者变得困难。该疗法适用于医护人员（外科医生、牙医、护士、医学院学生、实验室技术人员）以及经常更换性伴侣的人群。对于曾患有急性病毒性肝炎、ALT 活性高且病毒血症低的人群，治疗效果最佳。

核苷类似物

目前，核苷类似物在治疗慢性乙型肝炎（HBV）感染中的疗效正在研究中。腺嘌呤阿糖胞苷5-单磷酸酯（ARA-AMP）是一种合成的嘌呤核苷，具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的活性。早期观察证实了该作用，但由于治疗过程中观察到的神经毒性（肌痛、周围神经病变），尚未开展进一步研究。近期研究表明，ARA-AMP治疗后，37%的慢性乙型肝炎感染患者血液中的HBV DNA消失，但仅在HBV复制水平较低时才能获得完全且持续的缓解。47%的患者因肌痛停止治疗。

核苷类似物本身不具有抗乙肝病毒的活性，而是被细胞中存在的酶激活。这些酶对每个宿主物种（人类或动物）、每个细胞类型以及细胞周期的每个阶段都具有高度特异性。这使得实验研究数据（例如在感染肝炎病毒的动物细胞培养物中进行的研究）与人体研究数据难以比较。物种特异性差异也可能导致这些化合物的毒性差异。

新型口服核苷类似物包括氟尿苷、拉米夫定和泛昔洛韦。其毒性特征取决于它们对线粒体和核DNA的亲和力。如果对核DNA的亲和力占主导地位，则毒性会在几周内出现。然而，如果对线粒体DNA的亲和力占主导地位，则毒性症状会在治疗数月后才会出现。这可以通过线粒体的功能储备量大以及每个线粒体DNA拷贝数多来解释。严重的毒性综合征表现包括肌病、神经病变、胰腺炎、肝功能障碍和乳酸酸中毒。

初步研究显示，氟尿苷治疗效果良好，显著降低乙肝病毒DNA水平。然而，由于在志愿者中出现了严重的线粒体毒性和致命后果，这项长期研究被合理地中止。

拉米夫定抑制逆转录酶，而逆转录酶是将乙肝病毒RNA前基因组转录为乙肝病毒DNA所必需的。以100-300毫克/天的剂量治疗12周，可获得令人鼓舞的结果。乙肝病毒DNA消失。目前正在进行对照研究。应特别注意可能的线粒体毒性。停药可能导致肝炎加重。

拉米夫定和泛昔洛韦已被用于预防肝硬化 HBV DNA 阳性患者移植后再次感染。

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皮质类固醇

皮质类固醇会增强病毒复制，停药后会出现“免疫反弹”，表现为乙肝病毒DNA浓度下降。皮质类固醇治疗后，医生会建议进行全程干扰素治疗。然而，由于免疫反应增强可能导致肝细胞衰竭，因此不建议重症患者使用干扰素治疗。此外，一项比较干扰素单药治疗与泼尼松龙联合治疗后再进行干扰素治疗的对照研究并未显示联合治疗有任何优势。然而，对于初始血清转氨酶活性低于100 IU/L的患者，联合使用泼尼松龙可改善疗效。

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HBV突变

核心蛋白的特定突变会干扰慢性乙型肝炎病毒感染后期的T细胞功能，并可能降低干扰素治疗的有效性。这些突变会在疾病过程中逐渐发展，并影响宿主免疫系统识别宿主的能力。一些研究发现突变与干扰素反应不佳之间存在相互矛盾的关联，但其他研究尚未证实这一关联。治疗期间出现前核心突变通常预示病毒无法根除，但核心区域的改变不会影响疾病的整体预后。前核心突变可能导致肝移植后乙型肝炎病毒感染严重复发。

决定慢性乙型肝炎患者对抗病毒治疗反应的因素

• 有利
  • 女性
  • 异性恋
  • 坚持治疗
  • 感染史短暂
  • 血清转氨酶活性高
  • 存在组织学活动迹象
  • 低 HBV DNA 水平
• 不利
  • 同性恋
  • HIV感染
  • 长期感染
  • 东方起源

对 23 名接受干扰素治疗的患者进行了 3 至 7 年的随访，其中 3 名出现复发，20 名患者仍为 HBeAg 阴性且无症状，13 名患者转为 HBsAg 阴性。

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HBeAg 和 HBV DNA 阴性患者

这些患者的特点是年龄较大，肝病进展较晚。目前尚无针对此类患者的特效治疗方法，主要采取对症治疗，包括多种已知药物。熊去氧胆酸是一种安全无毒的亲水性胆汁酸，可降低肝细胞损伤患者体内残留的毒性胆汁酸。每日服用500毫克，可降低慢性肝炎患者血清转氨酶活性。在某些情况下，即使血清中存在乙肝病毒DNA，也能检测到抗-HBe抗体。

肝细胞癌患者的筛查

患有慢性肝炎或肝硬化的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者，尤其是45岁以上的男性，应定期进行预防性检查，以便在可能进行肝切除时尽早发现肝细胞癌。应每6个月进行一次血清甲胎蛋白和超声检查。