阿尔茨海默病的病因

阿尔茨海默病被认为是最常见的老年性痴呆症：在所有确诊的痴呆症病例中，约有40%患有这种病症。一百年前，这种疾病被认为非常罕见。然而，如今患者数量正在迅速增长，以至于该疾病已被列为一种流行病。最糟糕的是，阿尔茨海默病的确切病因尚未确定。医生们敲响了警钟，因为缺乏足够的病因信息，无法阻止这种疾病的发展，而这种疾病往往会导致患者死亡。

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阿尔茨海默病的病因

阿尔茨海默病等疾病的成因至今仍未被科学家完全阐明。人们提出了一些假设，试图解释中枢神经系统退行性反应的出现及其进一步加剧。然而，这些假设均未得到科学界的认可。

在诊断过程中可以检测到伴随阿尔茨海默病的大脑紊乱：然而，还没有人能够确定大脑结构萎缩的起源和进展机制。

专家承认，阿尔茨海默病的病因不止一种，至少有多种。基因缺陷是其发展的主要因素，尤其对于在相对较早的年龄（65岁之前）开始发病的罕见类型阿尔茨海默病来说更是如此。

遗传性阿尔茨海默病以常染色体显性遗传方式传播。在这种遗传方式下，儿童患上该病的概率为50%，少数情况下为100%。

就在最近，科学家们发现了三种在早期老年痴呆症发展中起诱因的致病基因。阿尔茨海默病通常是由位于XIV号染色体上的基因突变引起的。大约65%的阿尔茨海默病患者存在这种缺陷。

大约 4% 的遗传性阿尔茨海默病病例与 I 号染色体上的缺陷基因有关。如果有这样的缺陷，疾病并不总是会发展，而只有在存在某些风险因素的情况下才会发展。

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发展理论

在过去的几十年里，科学家们对阿尔茨海默病的病因进行了大量研究。然而，该病的确切病因仍不清楚。目前，专家们提出了一系列理论假设来解释阿尔茨海默病的发病原因。有明确的证据表明，该病的病理起源多种多样——也就是说，有些患者是由遗传因素引起的，而另一些患者则是由其他原因引起的。人们普遍认为，该病的早期发展（65岁之前）主要与遗传类型有关。然而，这种遗传性早期变异仅占患病总人数的10%。

不久前，科学家们进行了另一项研究，成功确定了三种与阿尔茨海默病遗传倾向相关的基因。如果一个人拥有这三种基因组合，那么罹患该病的风险估计为100%。

但即使科学家在分子遗传学领域取得了巨大突破，也无法回答大多数患者患上阿尔茨海默病的问题。

科学家们提出了哪些理论来解释阿尔茨海默病的病因呢？这类理论有十几种，但其中三种被认为是比较领先的。

第一种理论是“胆碱能”理论。它是大多数阿尔茨海默病治疗方法的基础。根据这一假设，阿尔茨海默病是由于乙酰胆碱等神经递质的生成减少而引起的。近年来，这一假设遭到大量驳斥，其中最重要的驳斥是，用于治疗乙酰胆碱缺乏的药物对阿尔茨海默病并非特别有效。据推测，体内还发生了其他胆碱能过程，例如启动全长淀粉样蛋白聚集，并由此引发全身性神经炎症。

大约三十年前，科学家提出了第二种潜在理论，称为“淀粉样蛋白”理论。根据该假设，阿尔茨海默病的主要原因是β-淀粉样蛋白的积累。编码β-淀粉样蛋白的信息载体位于21号染色体上，而β-淀粉样蛋白正是这种蛋白质的形成基础。什么因素表明该理论的可靠性？首先，所有拥有额外21号染色体（唐氏综合征）的人在40岁时都会出现与阿尔茨海默病相似的病理。此外，APOE4（该疾病的基本因子）会在疾病出现临床症状之前，引发脑组织中淀粉样蛋白的过度积累。即使在合成了突变型APP基因的转基因啮齿动物实验中，也观察到其脑结构中存在淀粉样蛋白的纤维状积聚。此外，还观察到啮齿动物表现出阿尔茨海默病的其他特征性疼痛症状。

科学家们成功研制出一种特殊的血清，可以清除大脑结构中的淀粉样蛋白沉积物。然而，这种血清的使用对阿尔茨海默病的病程并没有显著的效果。

第三个基本假设是tau蛋白理论。如果我们相信这一假设，那么阿尔茨海默病的一系列疾病都始于tau蛋白（MAPT）的结构紊乱。正如科学家们所指出的，磷酸化程度最高的tau蛋白链相互结合。结果，神经元中形成神经原纤维缠结，导致微管整合障碍和神经元内运输机制失效。这些过程引发细胞间生化信号通讯的改变，最终导致细胞死亡。

阿尔茨海默病的精神原因

一些专家认为，阿尔茨海默病是由于淀粉样蛋白物质沉积在神经元连接处——突触内部——所致。这些蛋白质物质与其他物质形成某种连接，似乎将神经元内部及其分支连接起来。这一过程对细胞的正常功能有害：神经元失去了接收和传递脉冲的能力。

根据一些从事灵性修炼的专家的假设，大分子之间的连接在大脑负责逻辑的部分与淋巴系统之间的阶段受到抑制。在丧失记忆力、智力、定向力和说话能力的同时，患者仍保留着社会适应能力、音乐听觉和感知能力。

阿尔茨海默病通常出现在人生的后半段：这可能意味着与自我的联系丧失，或转移到生理层面。患者实际上“回到童年”，并出现明显的退化。

短期记忆中越来越多的中断表明，患者无法承担对周围环境的责任。一个记不住东西、游离于现实之外的人，最初无法对任何事情负责。记忆过程中的不协调导致患者只活在当下，或者试图将过去和现在联系起来。活在“此时此地”的状态可能成为一个难以解决的问题，甚至令人恐惧。逐渐迷失方向也同样如此。患者意识到自己尚未实现真正的人生目标，但却迷失了前进的方向。他失去了位置的参照点，不知道自己的路通向何方。由于旅人看不到路上的光明，他也失去了希望。

其结果是反复出现长期的抑郁情绪以及对未来失去信心。

由于自控力逐渐丧失，患者可能会像小孩子一样，不由自主地爆发情绪。一生中积累的所有教育经验都被摧毁。夜里，这样的人可能会在黑暗中醒来，尖叫着说自己不知道自己的名字，也不知道自己在哪里。

失去言语技能可能表明缺乏说话的欲望——毕竟，除了困惑之外，这个世界不会在患者心中激起任何感觉。

抑郁症通常象征着放松，是对过去和当下精神状态的呼唤。阿尔茨海默病患者可以为自己创造一种欣快感，并长期保持这种感觉。

由于阿尔茨海默病会加剧与年龄相关的退化现象，它反映了社会普遍的现状，即越来越多的阿尔茨海默病患者正在“被淘汰”。钙化等阿尔茨海默病的可能病因几乎可以影响所有血管。许多专家认为，蛋白质沉积比钙质、胆固醇或脂质沉积形成得早得多，因此有必要高度重视这一因素。

阿尔茨海默病的死亡原因

根据最新统计数据，约60%的阿尔茨海默病患者在发病后三年内死亡。在死亡率方面，阿尔茨海默病位居第四，仅次于心脏病、中风和肿瘤。

阿尔茨海默病起病缓慢，几乎难以察觉：患者会持续感到疲劳，大脑活动减慢。最初的症状出现在60-65岁左右，随后逐渐加重并恶化。

阿尔茨海默病患者绝大多数的死亡原因是大脑神经中枢功能衰竭，而这些中枢负责维持重要器官的功能。例如，患者可能出现严重的消化系统功能障碍，失去负责心跳和肺功能的肌肉记忆。结果，患者可能出现心脏骤停、充血性肺炎或其他危及生命的并发症。

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阿尔茨海默病的发病机制

正如我们之前所指出的，科学家们目前尚无关于阿尔茨海默病真正病因的准确、可靠的数据。然而，该病在老年期快速发展这一事实，已经可以被视为与年龄存在一定的相关性。与年龄相关的变化可以被视为阿尔茨海默病的主要风险因素。

以下因素可视为完全无法弥补：

• 老年（据统计，90岁以上的人群中，40％以上患有阿尔茨海默病）；
• 属于女性；
• 先前的创伤性脑损伤，包括分娩时颅骨受损；
• 严重的压力；
• 频繁或长期抑郁；
• 智力发育不良（例如缺乏教育）；
• 一生中精神活动较少。

理论上可纠正的因素包括：

• 由于高血压和/或动脉粥样硬化导致血管压力过大；
• 高脂血症；
• 高血糖，糖尿病；
• 导致长期缺氧状态的呼吸系统疾病或冠状动脉疾病。

如果一个人消除最常见的风险因素，就可以降低患阿尔茨海默病的风险：

• 超重;
• 缺乏运动；
• 摄入过量咖啡因；
• 吸烟；
• 精神活动低下。

令人悲伤的是，事实证明：无知和狭隘的思维会直接影响疾病的发展。智力低下、言语能力差、视野狭窄——这些也可能是导致阿尔茨海默病的因素。

阿尔茨海默病的发病特点

• 阿尔茨海默病的神经病理学特征。

疾病发作时，神经细胞会丢失，大脑半球皮质和皮质下区域内的突触连接会中断。神经元死亡后，受损区域会萎缩，颞叶、顶叶、扣带皮层额叶区域和扣带回会出现退化过程。

在尸检过程中，显微镜下可以看到淀粉样蛋白沉积物和神经原纤维缠结。这些沉积物表现为淀粉样蛋白和细胞成分在神经元内部和表面的凝聚。它们在细胞内增大，形成纤维状致密结构，有时被称为缠结。老年人的大脑中经常会出现这些沉积物，但阿尔茨海默病患者的沉积物数量尤其多，通常出现在大脑的特定区域（例如颞叶）。

• 阿尔茨海默病的生化特征。

科学家已证实，阿尔茨海默病是一种蛋白质病，这种病理与脑结构中异常结构蛋白质的积累有关，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白。这些积累物由39-43个氨基酸长度的小肽组成：它们被称为β-淀粉样蛋白。它们是前体蛋白APP（一种参与神经细胞发育和再生的跨膜蛋白）的组成部分。在阿尔茨海默病患者中，APP通过尚不清楚的机制进行蛋白水解，分裂成肽段。由肽段形成的β-淀粉样蛋白链在细胞间粘连，形成致密物——即所谓的老年斑。

根据另一种分类，阿尔茨海默病也属于一类tau蛋白病——与tau蛋白错误、异常聚集相关的疾病。每个神经细胞都有一个细胞骨架，部分由微管组成。这些微管充当营养物质和其他物质的引导：它们连接细胞的中心和周围。tau蛋白与其他一些蛋白质一起与微管保持连接——例如，它是磷酸化反应后的微管稳定剂。阿尔茨海默病的特征是过度、最大程度的磷酸化，导致蛋白质链粘合。反过来，这会破坏神经细胞内的运输机制。

• 阿尔茨海默病的病理特征。

目前尚无关于淀粉样蛋白肽生成和进一步积累的机制如何导致阿尔茨海默病特征性病理改变的数据。淀粉样蛋白的积累被认为是神经细胞退化过程中的主要环节。或许，淀粉样蛋白的积累会干扰钙离子的稳态，从而导致细胞凋亡。同时，人们发现淀粉样蛋白会在线粒体中积累，从而阻碍单个酶的功能。

炎症反应和细胞因子可能具有重要的病理生理意义。炎症过程不可避免地会伴随组织损伤，但在阿尔茨海默病的病程中，炎症起着次要作用，或者说是免疫反应的一个指标。

• 阿尔茨海默病的遗传特征。

目前已鉴定出三种与阿尔茨海默病早期（65岁之前）发展相关的基因。APOE基因被认为是其中的关键基因，尽管并非所有阿尔茨海默病病例都与该基因有关。

不到10%的早发疾病与家族性突变有关。已发现APP、PSEN1和PSEN2基因发生了变化，这些变化主要加速了一种名为abeta42的小蛋白的释放，而abeta42是淀粉样蛋白沉积物的主要成分。

检测到的基因并不表明易感性，但会部分增加风险。最常见的遗传因素被认为是家族性等位基因E4，与APOE基因相关。几乎50%的病例与此有关。

科学家们一致认为，其他基因也与阿尔茨海默病的发生发展存在不同程度的关联。目前，专家们已经分析了大约四百个基因。例如，RELN基因的一个变异被发现与女性阿尔茨海默病的发生发展有关。