阿尔茨海默病痴呆症

阿尔茨海默型原发性退行性痴呆，或称阿尔茨海默病性痴呆，是老年原发性退行性痴呆中最常见的一种，在早年或老年时逐渐发病，逐渐出现记忆障碍、高级皮质功能障碍直至智力和精神活动完全丧失，并伴有特征性的神经病理学体征。

考虑 ICD-10 的诊断公式示例

晚发型阿尔茨海默病（阿尔茨海默型老年性痴呆症），伴有其他症状，主要为妄想；中度痴呆阶段。

早发性阿尔茨海默病（阿尔茨海默型早老性痴呆），无其他症状；严重痴呆阶段。

混合型阿尔茨海默病（具有血管性痴呆的迹象），伴有其他症状，主要为抑郁症；轻度（易）痴呆阶段。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

阿尔茨海默病痴呆的流行病学

阿尔茨海默病是老年人和老年痴呆症最常见的病因。根据国际研究，60岁以上老人阿尔茨海默病的发病率每五年翻一番，75岁达到4%，85岁达到16%，90岁及以上达到32%。莫斯科一项老年人心理健康流行病学研究显示，60岁及以上老年人口中阿尔茨海默病发病率为4.5%，且年龄别发病率随年龄增长而升高（60-69岁年龄段发病率为0.6%，70-79岁年龄段发病率为3.6%，80岁及以上年龄段发病率为15%）。老年女性阿尔茨海默病的发病率明显高于同龄男性。

阿尔茨海默病是西半球最常见的痴呆症病因，占所有病例的50%以上。阿尔茨海默病的患病率随年龄增长而增加。女性患此病的可能性高于男性。美国有超过400万阿尔茨海默病患者。该病每年造成的直接和间接损失高达900亿美元。

65岁、75岁和85岁人群中阿尔茨海默病的患病率分别为5%、15%和50%。

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

阿尔茨海默病痴呆症的病因

遗传性（“家族性”）阿尔茨海默病占该病病例的比例不超过10%。目前已鉴定出三个与其发病相关的基因。淀粉样蛋白前体基因位于21号染色体上：早老素-1位于14号染色体上，早老素-2位于1号染色体上。

淀粉样蛋白前体基因突变在所有早老性家族性阿尔茨海默病（常染色体显性遗传）中占3-5%，早老素-1基因突变占60-70%（该基因突变的特征是完全外显，该病通常在30至50岁之间发病）。早老素-2基因突变极为罕见，可导致早期和晚期家族性阿尔茨海默病（其特征是不完全外显）。

早老素基因突变或多态性在散发性晚期阿尔茨海默病（阿尔茨海默型老年性痴呆）发展中的作用尚不十分清楚。近期发现的载脂蛋白E基因e4同构变异目前被认为是晚期阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。

迄今为止，大量的神经组织学和神经化学研究已证实，在细胞层面发生的一系列生物学事件可能与痴呆症的发病机制有关：β-淀粉样蛋白转化和T蛋白磷酸化的破坏、葡萄糖代谢的改变、兴奋性毒性以及脂质过氧化过程的激活。已有研究表明，这些病理事件的级联反应中的每一个或其组合都可能最终导致结构性改变，而这些改变是神经元退化的基础，并伴有痴呆症的发生。 

阿尔茨海默氏痴呆症——发生了什么？

[ 12 ]、[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]、[ 16 ]

阿尔茨海默病的痴呆症状

根据国际专家组制定的诊断指南并符合世界卫生组织批准的ICD-10，阿尔茨海默病的终生诊断基于几项必需体征的存在。

阿尔茨海默病的终生诊断体征：

• 痴呆综合症。
• 多重认知缺陷是记忆障碍（对新知识的记忆受损和/或对先前学过的信息的回忆受损）和以下至少一种认知障碍的迹象的组合：
  • 失语症（言语障碍）；
  • 失用症（尽管运动功能完好，但执行运动活动的能力受损）；
  • 失认症（尽管感觉知觉完好，但仍无法识别或辨认物体）；
  • 违反智力活动本身（其规划和编程、抽象、因果关系的建立等）。
• 由于记忆力和认知能力受损，患者的社会适应能力或职业适应能力较之前有所下降。
• 该病起病隐匿，进展缓慢。
• 在临床检查时，需要排除其他中枢神经系统疾病（例如脑血管病、帕金森病或皮克病、亨廷顿舞蹈症、硬膜下血肿、脑积水等）或其他可引起痴呆综合症的疾病（例如甲状腺功能减退症、维生素B12或叶酸缺乏症、高钙血症、神经梅毒、HIV感染、严重器官病变等），以及中毒，包括药物引起的中毒。
• 应在意识模糊状态之外检测上述认知障碍的迹象。
• 记忆信息和临床检查数据排除了认知障碍与任何其他精神疾病（例如抑郁症、精神分裂症、智力障碍等）之间的联系。

使用所列出的诊断标准可以将阿尔茨海默病的终生临床诊断准确率提高到 90-95%，但只有借助大脑神经形态学（通常是死后）研究的数据才能可靠地确认诊断。

需要强调的是，与众多实验室和/或仪器研究方法相比，关于疾病发展的可靠客观信息往往发挥着更为重要的作用。然而，包括CT/MRI数据在内的所有活体临床研究均不具备高度特异性和毋庸置疑的诊断意义。

目前，阿尔茨海默病的神经形态学已经得到详细研究。

阿尔茨海默病的典型形态学症状：

• 脑物质萎缩；
• 神经元和突触的丧失；
• 灰质空泡变性； 
• 神经胶质增生；
• 存在老年斑（神经斑）和神经原纤维缠结；
• 淀粉样血管病。

然而，只有老年斑和神经原纤维缠结才被视为具有诊断意义的关键神经形态学体征。

患者本人或其亲属对记忆力和其他智力功能受损的抱怨，以及患者在专业活动和/或日常生活中明显适应不良的数据，应迫使医生采取一系列连续的行动来澄清其推定的性质。

只有结合可靠的记忆数据、疾病的临床表现特征、对病程的动态监测，并通过临床和准临床方法[一般躯体、神经、实验室和神经内镜 (CT/MRI) 检查]排除其他可能导致痴呆的原因，才能对阿尔茨海默病进行终生诊断。

医生应该向亲属或其他熟悉患者的人询问的问题首先涉及患者各种认知功能的障碍，主要是记忆、言语、定向、书写、计数和智力功能本身，以及执行习惯性职业和日常活动等的情况。

患者功能活动障碍

工具性活动障碍：

• 专业活动；
• 金融;
• 家政;
• 处理信件；
• 独立旅行（旅行）；
• 家用电器的使用；
• 爱好（打牌、下棋等）。

自我护理障碍：

• 选择合适的衣服和珠宝；
• 穿衣服；
• 卫生程序（如厕、理发、剃须等）。

在询问熟悉患者的人时，还应注意识别痴呆症在其发展的各个阶段伴随的精神病理学和行为障碍的迹象。应在患者不在场的情况下了解该疾病的某些表现，因为亲属可能会因害怕给患者造成心理创伤而隐瞒这些信息。

[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]、[ 22 ]

阿尔茨海默病的精神病理学和行为障碍

精神病理学障碍：

• 情感障碍（通常是抑郁症）；
• 幻觉和谵妄：
• 焦虑和恐惧；
• 记忆混乱的状态。

行为障碍：

• 自发性；
• 马虎；
• 攻击性；
• 驱动力去抑制；
• 兴奋性；徘徊；
• 睡眠-觉醒节律障碍。

所获取的信息和患者初步检查的数据可用于初步鉴别痴呆综合征——区分痴呆与抑郁性假性痴呆，以及痴呆与意识障碍，从而能够正确地制定进一步的患者管理策略。如果病史资料和临床表现与抑郁症的诊断体征相符，则应将患者转诊至精神科医生处会诊，以明确诊断并开具抗抑郁药物。如果怀疑出现精神错乱或谵妄，应立即将患者送往医院，以查明意识障碍的可能病因（包括药物中毒、慢性躯体疾病急性发作或加重、蛛网膜下腔出血等），并提供紧急医疗救治。

在排除意识障碍或抑郁症后，应进行更详细的认知能力评估——进行几项简单的神经心理学测试（例如，使用MMSE量表和画钟测试评估精神状态，这可以识别光学空间活动障碍——这是阿尔茨海默病型痴呆症最具特征性的早期表现之一）。通常，只有在疾病早期才需要进行详细的神经心理学检查，以便将阿尔茨海默病与轻度认知功能下降或与年龄相关的健忘症区分开来。

在初步诊断阶段，还需要进行普遍接受的身体和神经系统检查，并进行必要的最低限度的实验室测试：全血细胞计数、生化血液测试（葡萄糖、电解质、肌酐和尿素、胆红素和转氨酶）、确定维生素B12和叶酸、甲状腺激素、红细胞沉降率的水平，进行诊断梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的研究。

轻度甚至中度痴呆患者的神经系统检查通常不会发现病理性神经系统体征。在中度和重度痴呆阶段，会出现口腔自动症的反射、帕金森综合征的一些症状（肢体无力、步态蹒跚）、运动功能亢进等。

如果在完成诊断检查和重新评估认知功能后，仍然怀疑患有阿尔茨海默病，建议将患者转诊给精神病和神经老年病学领域的专家进行会诊。

仪器诊断

在诊断阿尔茨海默病的仪器方法中，CT和MRI是最广泛使用的。它们被纳入痴呆症患者的诊断标准，因为它们能够识别可能导致痴呆症发展的疾病或脑损伤。

确诊阿尔茨海默氏痴呆症的CT/MRI诊断征象包括脑实质弥漫性（额叶-颞叶-顶叶，或早期颞叶-顶叶）萎缩（体积缩小）。老年性痴呆症（阿尔茨海默氏型）还会检测到脑室周围区域和半椭圆中心区域的脑白质损伤。

具有诊断意义的线性 CT/MRI 征象使我们能够区分阿尔茨海默病与年龄相关的变化：

• 与年龄标准相比，钩状间距增加；海马周围裂隙增宽；
• 海马体体积减少是阿尔茨海默病的早期诊断症状之一。
• 阿尔茨海默病中最具诊断意义的大脑结构功能特征：
• 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显示双侧颞顶皮质区血流量减少：CT和SPECT显示颞叶萎缩，颞顶皮质区血流量减少。

阿尔茨海默病痴呆症 - 诊断

分类

现代对阿尔茨海默病的分类是以年龄为原则的。

• 早发性阿尔茨海默病（65岁前）（阿尔茨海默病2型，阿尔茨海默型早老性痴呆）。此类疾病对应于经典型阿尔茨海默病，有时在文献中被称为“纯”阿尔茨海默病。
• 晚发型（65 岁以后）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病 1 型、阿尔茨海默型老年性痴呆）。
• 非典型（复合型）阿尔茨海默病。

该疾病的主要临床形式不仅在患者发病时的年龄上有差异（特别是因为通常无法准确确定出现第一症状的年龄），而且在临床表现和进展特征上也有显着差异。

非典型阿尔茨海默病，又称混合性痴呆，其特征是同时存在阿尔茨海默病和血管性痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病或阿尔茨海默病和路易体痴呆的特征。

[ 23 ]、[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]、[ 27 ]、[ 28 ]

痴呆症的变体

• 阿尔茨海默型痴呆症
• 血管性痴呆
• 路易体痴呆
• 艾滋病痴呆症
• 帕金森病导致的痴呆
• 额颞叶痴呆
• 皮克氏病引起的痴呆
• 进行性核上性麻痹导致的痴呆
• 恩廷顿病引起的痴呆
• 克雅氏病引起的痴呆
• 正常压力脑积水中的痴呆
• 有毒物质诱发痴呆
• 脑肿瘤导致的痴呆症
• 内分泌疾病导致的痴呆
• 营养缺乏导致的痴呆症
• 神经梅毒引起的痴呆
• 隐球菌引起的痴呆症
• 多发性硬化症引起的痴呆
• Hallervorden-Spatz 病痴呆

[ 29 ], [ 30 ]

心理矫正（认知训练）

这种疗法对于改善或维持患者的认知能力以及维持其日常活动水平非常重要。

为老年痴呆症患者和其他形式的痴呆症患者提供护理

在大多数经济发达国家，痴呆症被认为是医疗保健和社会保障体系中最重要的问题之一。这有助于建立为痴呆症患者及其家人提供护理的系统，其主要特点是在疾病的各个阶段为患者及其家人提供持续的支持，以及不同类型的医疗保健和社会服务密不可分的互动。这种护理最初由全科医生提供，然后患者被转诊到各种门诊诊断单位。如有必要，他们会被短期住院在精神病院、老年病院或神经病院的诊断部门。诊断和治疗后，患者在门诊接受必要的治疗，有时在日间医院接受精神科医生或神经科医生的监督。对于长期住院，只有在出现对门诊治疗没有反应的有效精神病理学障碍（严重抑郁、谵妄、幻觉、谵妄、精神错乱）的情况下，患者才会被送往精神病院住院治疗。如果患者由于严重的认知障碍和社会适应不良而无法独立生活（或家庭成员无法应对护理），则会将他们安置在精神病老年寄宿学校，并提供永久性医疗护理。

遗憾的是，俄罗斯缺乏为痴呆症患者提供医疗和社会护理的体系。患者可以在精神病或神经病科（很少在专门的老年精神病科）诊所或医院接受检查，也可以在这些机构的门诊咨询单位接受检查。精神病门诊提供长期门诊护理，精神病院的老年科或精神神经寄宿学校提供住院护理。在莫斯科和俄罗斯的一些城市，老年精神病咨询和治疗服务由初级卫生保健机构、精神病门诊设有半医院的老年病诊所以及精神病院内的门诊咨询和诊断单位提供。

在疾病初期，患者可能因驱动力脱抑制或妄想症而对他人构成危险。随着严重痴呆症的发展，他们不仅对他人构成危险，也对自己构成危险（例如意外纵火、打开煤气龙头、不卫生的环境等）。尽管如此，如果能够提供护理和监督，建议尽可能让阿尔茨海默病患者留在其惯常的居家环境中。患者需要适应新环境，包括医院环境，这可能会导致病情失代偿，并引发遗忘性混乱。

医院特别重视患者的合理生活和护理。最大限度地提高患者的活动能力（包括职业疗法、运动疗法）有助于预防各种并发症（肺部疾病、挛缩、食欲不振），而适当的皮肤护理和保持患者的整洁有助于预防褥疮。

阿尔茨海默氏痴呆症 - 治疗

阿尔茨海默病痴呆的鉴别诊断

在诊断过程的最后阶段，需要明确痴呆综合征的疾病分类。需要对阿尔茨海默病与年龄相关性记忆丧失或轻度认知衰退综合征（“可疑痴呆”）以及其他原发性神经退行性疾病（帕金森病、路易体痴呆、多系统退化、额颞叶痴呆（皮克病）、克雅氏病、进行性核上性麻痹等）进行鉴别诊断。还需要排除继发于主要疾病的痴呆综合征。根据各种资料，老年人认知障碍（继发性痴呆）的可能病因有30至100种。

继发性痴呆最常见的原因是：

• 脑血管疾病；
• 皮克病（颞额叶痴呆）；
• 脑瘤；
• 正常压力脑积水；
• TBI（蛛网膜下腔出血）；
• 心肺、肾、肝功能衰竭；
• 代谢和毒性紊乱（慢性甲状腺功能减退症、维生素B12缺乏症、叶酸缺乏症）；
• 肿瘤疾病（脑外）；
• 传染病（梅毒、艾滋病毒感染、慢性脑膜炎）；
• 中毒（包括药物引起）。

[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]、[ 34 ]、[ 35 ]、[ 36 ]

血管性痴呆

阿尔茨海默病通常需要与血管性痴呆相鉴别。在这种情况下，分析客观的病史尤为重要。如果疾病急性发作，既往曾患过短暂性脑血管意外，并伴有短暂性神经功能障碍或短期意识模糊，痴呆症逐渐加重，以及症状在相对较短的时间内（甚至在一天之内）发生变化，则提示该病可能由血管性因素引起。识别脑血管病的客观体征和局灶性神经系统症状可提高诊断的可能性。血管性痴呆还具有高级皮质功能受损和皮质下功能受损的特征。

为了识别血管性痴呆并将其与阿尔茨海默病区分开来，使用适当的诊断量表（尤其是哈钦斯基缺血量表）非常有用。哈钦斯基量表得分超过6分表示痴呆症很可能是由血管性病因引起，而得分低于4分则表示患有阿尔茨海默病。然而，脑部CT/MRI检查在血管性痴呆的鉴别诊断中提供了最重要的帮助。多发性梗塞性血管性痴呆的特征是脑物质密度的局部改变以及脑室和蛛网膜下腔的轻度扩张；宾斯旺格脑病中的血管性痴呆的特征是脑白质明显受损（白质疏松）的CT/MRI征象。

皮克病

与皮克病（颞额叶痴呆）的区别在于，皮克病的痴呆综合征结构及其发展动力学存在某些质的差异。与阿尔茨海默病不同，皮克病在早期阶段就表现出严重的人格变化，包括自发性丧失、言语和运动功能减退或行为举止呆板和脱抑制，以及刻板的行为模式。同时，尽管最复杂的心理活动方面（概括、抽象、批判）在疾病初期就已经受损，但主要的认知功能（记忆力、注意力、定向力、计数等）仍会在较长时间内保持正常。

皮克病局部性病变也具有某些特征。言语障碍是主要症状——这不仅是必然的，也是疾病的早期表现。皮克病会逐渐丧失言语能力，言语活动减少至“表哑”，或出现刻板的言语表达、刻板的陈述或故事，并出现“站立式”对话，这些在疾病后期成为唯一的言语表达形式。皮克病晚期的特征是言语功能完全丧失（完全失语），而失用症的症状出现较晚，通常不会达到阿尔茨海默病的严重程度。即使在疾病晚期，神经系统症状（除失语症和缄默症外）通常也不会出现。

神经外科疾病

及时将阿尔茨海默病与多种神经外科疾病（脑占位性病变、正常压力脑积水）区分开来非常重要，因为在这些病例中对阿尔茨海默病的错误诊断不允许及时使用唯一可能的手术治疗方法来挽救患者。

脑肿瘤。如果阿尔茨海默病早期以某些皮质功能障碍为主，且进展速度超过记忆力障碍和智力活动本身的进展速度，则通常需要将其与脑肿瘤区分开来。例如，如果痴呆症状相对较轻，但出现严重的言语障碍，而其他高级皮质功能基本完好，只能通过特殊的神经心理学检查才能发现；或者，如果患者出现轻度言语障碍和中度认知衰退，并出现明显的书写、计数、阅读障碍和/或不可知论症状（主要损害大脑顶枕叶区域），则必须进行适当的鉴别诊断。

在鉴别诊断中，阿尔茨海默病通常不伴有全身性脑功能障碍（头痛、呕吐、头晕等）和局灶性神经系统症状。如果在疾病早期出现全身性脑功能障碍和局灶性神经系统症状，或出现癫痫发作，则可能对阿尔茨海默病的诊断产生怀疑。在这种情况下，有必要进行神经影像学检查和其他辅助临床检查，以排除肿瘤。

脑积水性痴呆，又称正常压力脑积水，是最著名的可治愈痴呆症形式，及时进行分流手术具有很高的治疗效果，几乎一半的病例可以消除痴呆症症状。

该疾病的特征是三联症：逐渐进展的痴呆、步态障碍和尿失禁。与阿尔茨海默病不同，后两种症状在疾病的相对早期阶段出现。然而，在某些情况下，“三联症”的所有症状并非均等呈现。通常，正常血压性脑积水的智力和记忆障碍表现为记忆力障碍、对近期事件的记忆力障碍以及定向力障碍，而阿尔茨海默病的智力和记忆障碍通常更为全面（不仅对近期事件的记忆力障碍，而且对过去知识和经验的记忆力也受到影响）。

与早发性阿尔茨海默病患者的情绪安全感相比，血压正常的脑积水患者表现为冷漠、情绪迟钝，有时甚至出现脱抑制。血压正常的脑积水患者通常没有言语和实践障碍，但会出现特殊的步态（缓慢、僵硬、双腿间距较大）。

根据患者是否存在其他并发症，决定是否需要咨询其他专科医生。如果怀疑有脑肿瘤、正常颅压脑积水或蛛网膜下腔出血，则需要神经外科会诊。

完成诊断检查后，需要确定阿尔茨海默病引起的痴呆症的功能阶段（严重程度），例如使用痴呆症严重程度评估量表或认知功能总体恶化量表。之后，制定患者管理策略，首先，选择最合适、最易获得的药物治疗方案，并评估使用康复方法（认知和功能训练、创造“治疗环境”等）的可能性。

阿尔茨海默病痴呆症的治疗

由于大多数阿尔茨海默病的病因尚未确定，因此尚未开发针对病因的治疗方案。目前主要可分为以下治疗干预领域：

• 补偿（替代）疗法，旨在克服神经递质缺乏；
• 神经保护疗法——使用具有神经营养特性和神经保护剂的药物；纠正自由基紊乱以及钙代谢等；
• 抗炎治疗；
• 行为和精神病的心理药物治疗；
• 心理矫正（认知训练）。

补偿（替代）治疗

补偿治疗方法基于尝试补偿神经递质的缺乏，神经递质的缺乏被认为在记忆和认知障碍的发病机制中起主要作用。

[ 37 ]、[ 38 ]、[ 39 ]、[ 40 ]、[ 41 ]、[ 42 ]、[ 43 ]

胆碱能治疗

治疗阿尔茨海默病最有效的胆碱能方法是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂。

伊匹达克林是一种国产乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够激活神经纤维的传导。该药物可改善智力和记忆功能（根据测试评估结果），增强患者的自发性活动能力，同时对行为组织产生积极影响，减少烦躁、烦躁等症状，部分患者甚至可缓解遗忘性意识混乱等症状。初始剂量为每日20毫克（分两次服用），然后在2-4周内增加至治疗剂量（每日40-80毫克，分两次服用）。疗程至少持续3个月。由于可能出现心动过缓，因此需要监测心率。

利斯的明是新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表——一种氨基甲酸酯型乙酰胆碱酯酶的拟可逆抑制剂，对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶有选择性作用。该药物推荐用于治疗轻度和中度阿尔茨海默病患者。该药物使用的特点是选择最佳的个体治疗剂量（特定患者的最大耐受剂量为3至12毫克/天，分两次服用）。最佳治疗剂量的选择是每月逐渐增加初始剂量（每月3毫克），即3毫克/天（早晚各1.5毫克）。该药可以与其他药物联合使用，这对老年患者来说通常是必要的。治疗时间至少应为4-6个月，尽管在大多数情况下（具有良好的耐受性和有效性），需要长期使用该药物。

目前，一种新的胆碱酯酶抑制剂剂型——Exelon贴剂（一种含利凡斯的明的透皮治疗系统）已首次在美国、加拿大和十个欧洲国家获得注册。

使用Exelon贴剂可以维持稳定的血药浓度，同时提高治疗的耐受性，并让更多患者能够接受治疗剂量的药物，从而提高疗效。贴剂粘贴在背部、胸部和肩胛带的皮肤上，确保药物在24小时内通过皮肤逐渐渗透到体内。

使用胆碱酯酶抑制剂时经常出现的胃肠道副作用，在使用艾克斯能贴剂后可显著降低其严重程度和发生频率：报告恶心或呕吐的人数比使用艾克斯能胶囊时减少了三倍。艾克斯能贴剂的疗效与最大剂量艾克斯能胶囊相当，患者对目标剂量（9.5毫克/24小时）的耐受性良好。

独特的给药系统为患者和护理人员提供了更简便的给药途径，并通过快速达到有效剂量和最小副作用来提高疗效。该贴片可以轻松监测患者的治疗需求，同时患者仍可继续正常生活。

加兰他敏是一种具有双重作用机制的乙酰胆碱酯酶抑制剂。它不仅通过可逆性抑制乙酰胆碱酯酶来增强乙酰胆碱的作用，还通过增强烟碱乙酰胆碱受体来增强乙酰胆碱的作用。该药物注册用于治疗阿尔茨海默病中轻度至中度痴呆患者。推荐的治疗剂量为16和24毫克/天，分两次服用。初始剂量为8毫克/天（早晚各4毫克），持续4周。如果耐受性良好，从第5周开始，每日剂量增加至16毫克（早晚各8毫克）。如果疗效不足且耐受性良好，从治疗的第9周开始，每日剂量可增加至24毫克（早晚12毫克）。治疗时间至少应为3-6个月。

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Reminyl（加兰他敏）在治疗痴呆症中的应用

加兰他敏（Reminyl）属于新一代乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，具有独特的双重作用机制，包括抑制AChE和对烟碱胆碱受体的变构调节，从而增强乙酰胆碱对烟碱受体的作用。

实验研究表明，加兰他敏具有通过α-烟碱乙酰胆碱受体实现的神经保护作用。它在体外保护神经元免受谷氨酸和β-淀粉样蛋白的神经毒性作用，并增强其对缺氧的抵抗力。

加兰他敏（Reminyl）对阿尔茨海默病及混合性痴呆症有积极的治疗作用，国内外临床研究均证实该药可改善轻度、中度痴呆患者的认知功能和行为。

加兰他敏治疗混合性痴呆的效果已在多项试验中得到评估。研究还证实，加兰他敏对混合性痴呆老年患者具有良好的耐受性，且在长期治疗（24-36个月）中认知障碍相对稳定。有证据表明，认知功能的初步改善至少可维持一年。

M. Raskind 等人（2004 年）开展了一项双安慰剂对照研究，探讨了加兰他敏对接受长期治疗（36 个月）的阿尔茨海默病患者的有效性。研究发现，在轻度至中度痴呆症患者中，80% 的患者痴呆症进展速度与安慰剂组相比减慢了约 50%。因此，加兰他敏可显著延缓阿尔茨海默病的进展。

加兰他敏治疗痴呆症的起始时间越早，预后越好，这表明及时诊断至关重要。多项研究指出，从发病起就接受持续药物治疗的患者通常具有更好的长期预后。

研究还表明，经过 5 个月的加兰他敏治疗后，患者的 ADL 量表上的日常活动能力得到显著改善，并且这与最初的痴呆程度无关。

加兰他敏疗法不仅能改善患者的生活质量，还能简化护理，减轻护理人员的负担，包括心理负担。以上数据与加兰他敏治疗行为障碍效果的研究结果相符。研究发现，加兰他敏疗法可减缓阿尔茨海默病和混合性痴呆的进展。患者耐受性良好，可显著减轻患者亲属的照护负担，并降低治疗费用。加兰他敏被合理地视为治疗阿尔茨海默病性痴呆的首选药物。

多奈哌齐是一种哌啶衍生物，是一种高度特异性、可逆性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有高生物利用度和长半衰期，因此可以每日服用一次。其疗效已在针对轻度至中度痴呆患者的多中心、双盲、安慰剂对照研究中得到证实。治疗起始剂量为每日一次（晚间），每次5毫克；如果耐受性良好，4周后每日剂量可增至10毫克（晚间）。疗程应至少持续3个月，直至疗效完全消失。

谷氨酸能疗法

近年来，有令人信服的证据表明，不仅胆碱能系统，而且其他神经递质系统（主要是谷氨酸系统）也参与了阿尔茨海默病的神经退行性过程。

美金刚是一种谷氨酸能系统的调节剂，该系统在学习和记忆过程中发挥着重要作用，并具有神经保护作用。该药物已在俄罗斯、美国和一些欧洲国家成功通过临床试验。该药物适用于治疗轻度和中度痴呆症患者，以及阿尔茨海默病引起的重度痴呆症患者。除了改善认知功能外，该药物还对运动障碍有积极作用，可提高患者的自发活动水平、注意力和智力活动速度。

重度痴呆症患者的自我护理能力（如厕、进食、自我照护）有所改善，行为障碍（攻击性、焦虑、冷漠）的严重程度有所降低。该药物耐受性良好，且无严重副作用。每日剂量为20毫克（早晚各10毫克）。初始剂量为5毫克（早晚各一次），每5天增加5毫克（分两次服用），直至达到治疗剂量。疗程至少为3个月。

益智药

吡拉西坦是一种吡硫醇，通过刺激乙酰胆碱的释放来改善大脑代谢和认知功能，但尚未证明其在治疗阿尔茨海默氏痴呆症方面具有显著的积极作用。此外，高剂量服用此类药物可能会因神经递质耗竭而产生负面影响。

血管药物

直到最近，关于血管性痴呆药物的治疗效果尚无可靠数据。然而，在研究尼麦角林治疗阿尔茨海默病的临床疗效时，根据三种不同的评估量表，患者在使用尼麦角林6个月和12个月后病情均有统计学显著改善。该药物的治疗效果与其增加脑血流量和改善饥饿大脑能量代谢的能力有关。在标准剂量（30毫克/天，每次10毫克，每日3次）下，该药物未引起严重的副作用。尼麦角林被推荐作为老年患者以及同时患有阿尔茨海默病和血管性痴呆患者的补充疗法。

神经营养药物

基于近十年来获得的神经营养生长因子缺乏与原发性神经退行性疾病（主要是阿尔茨海默病）发病机制有关的证据，人们开发了一种神经营养治疗策略。由于已经确定神经生长因子和一些其他神经营养生长因子可以防止脑细胞凋亡，因此神经营养药物在阿尔茨海默病的神经保护治疗中使用具有重要意义。一方面，它们增强了仍然完整的神经元和突触的功能活动和保护，另一方面，它们改善了认知功能。尽管在该领域取得了重大的实验成果，但仍然没有可用于外周给药的含有神经生长因子并能穿透血脑屏障的药物。

脑活素

脑活素（Cerebrolysin）具有与神经生长因子类似的神经营养作用，这一发现引发了人们对该药物的新兴趣。多年来，该药物在神经病学领域被广泛用于治疗中风和其他类型的脑血管疾病。脑活素由低分子量的氨基酸和具有生物活性的神经肽组成。它能够调节脑代谢，具有神经保护作用和独特的神经元特异性活性。该药物能够减缓异常淀粉样变性的过程，阻止神经胶质细胞的激活和炎性细胞因子的产生，抑制脑细胞凋亡，促进干细胞（神经元前体细胞）的形成、树突生长和突触形成，从而阻止导致阿尔茨海默病中神经退行性变和神经元死亡的致病机制的发生。

与神经生长因子不同，脑活素寡肽很容易穿过血脑屏障，在药物外周给药的情况下直接对大脑的神经元和突触系统产生作用。

已证实，将20-30毫升Cerebrolysin溶于100毫升0.9%氯化钠溶液中静脉注射（每疗程20次），可有效治疗阿尔茨海默病。初始剂量为每100毫升0.9%氯化钠溶液加入5毫升Cerebrolysin；之后3天内，逐渐增加剂量（每日5毫升），直至达到推荐治疗剂量。Cerebrolysin疗程每年一至两次，是针对轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者的综合疗法的一部分，该疗法联合胆碱能或谷氨酸能药物治疗。

[ 53 ]、[ 54 ]、[ 55 ]、[ 56 ]、[ 57 ]、[ 58 ]、[ 59 ]

抗氧化剂

氧化应激目前被认为是各种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的主要原因之一。阿尔茨海默病抗氧化疗法的发展方向主要有两个：使用“外部”抗氧化剂（外源性或内源性）和刺激细胞内抗氧化系统。目前，对多种“外部”抗氧化剂（维生素E及其合成类似物、银杏叶提取物、司来吉兰等）的有效性研究尚未得出明确的结论。

[ 60 ]、[ 61 ]、[ 62 ]、[ 63 ]、[ 64 ]、[ 65 ]

抗淀粉样蛋白治疗策略

针对阿尔茨海默病关键发病机制（异常淀粉样变性）的抗淀粉样蛋白疗法目前仍处于开发或临床试验阶段。

治疗的主要方向：

• 减少前体蛋白中β-淀粉样蛋白的形成；
• 减缓β-淀粉样蛋白从可溶性形式向聚集性（神经毒性）形式的转变；
• 消除具有神经毒性的β-淀粉样蛋白聚集体。

阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗的一个全新方向是基于这样一种想法：通过反复用含有人源β-淀粉样蛋白的血清对APP转基因小鼠进行免疫接种，以降低脑内β-淀粉样蛋白的含量。这种免疫接种会导致β-淀粉样蛋白抗体的产生，从而促进这种蛋白质沉积物从脑内清除。另一种方法是通过外周注射抗β-淀粉样蛋白肽的抗体（被动免疫）。

[ 66 ]、[ 67 ]、[ 68 ]、[ 69 ]、[ 70 ]、[ 71 ]

抗炎和激素替代疗法

抗炎（非甾体类抗炎药）和激素替代疗法（雌激素制剂）仍处于临床研究阶段。相应疗法研发的基础是流行病学数据，该数据表明长期服用抗炎（非甾体类）或雌激素制剂的人群阿尔茨海默病发病率显著降低。

由于生产性精神病理障碍和行为障碍，给患者的检查、治疗和康复措施的实施以及患者的护理带来困难，因此其治疗具有特殊的意义。

与认知障碍相比，精神病理学和行为症状更常成为阿尔茨海默病患者住院治疗的指征。行为障碍（无目的的活动、试图离家出走、攻击性行为等）会显著降低患者及其护理人员的生活质量，并且还会显著增加患者的护理成本（统计上如此）。

在治疗痴呆症患者时，正确评估精神病症状的起源至关重要，尤其是精神错乱状态。谵妄、精神错乱和其他外因性精神病状态通常在痴呆症患者受到其他影响时出现，最常见的是伴随躯体疾病或慢性疾病加重，以及药物或其他中毒。每例外因性精神障碍的发生都需要进行彻底的（必要的临床和实验室检查）查明病因，并通过适当的治疗措施消除病因。

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ]

精神障碍的诊断和患者的治疗

在阿尔茨海默病患者中，应谨慎使用精神药物。不当使用精神药物可能会加重痴呆症状，甚至导致遗忘性混乱。此类副作用通常伴随使用具有胆碱能作用的药物（例如三环类抗抑郁药 (TA)），以及神经安定药、β 受体阻滞剂、苯二氮卓类药物和镇静催眠药，因此，尽可能避免使用此类药物是阿尔茨海默病药物治疗的原则之一。

神经安定剂仅应用于严重行为或精神病症状的患者，且可开具不具有胆碱能作用的药物。此类患者禁用TA，可短期开具苯二氮卓类衍生物（包括催眠药）。神经安定剂仅用于严重攻击行为的患者：硫利达嗪每日20-100毫克，可作为单药治疗或与5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用。氟哌啶醇（每日2次，每次2.5毫克，肌肉注射）仅在住院治疗且患者出现严重躁动和攻击行为时才可短期使用（疗程不超过3-5天）。

非典型抗精神病药物比传统抗精神病药物具有明显的优势，因为对于老年患者来说，低剂量但临床有效的非典型抗精神病药物几乎不会引起锥体外系和胆碱能副作用。

利培酮的处方剂量为0.5毫克至1毫克/天。如有必要，剂量可增至1.5-2毫克/天（分2次服用）。喹硫平的处方剂量为25至300毫克/天（最佳剂量为100至200毫克/天），分两次服用（早晚各一次）。

这些药物的处方疗程为3-4周，在精神病和行为障碍停止后，其剂量逐渐（在1-2周内）减少，然后停药。如果在停药或减量的情况下，精神病症状再次出现或加剧，则应继续以之前的治疗剂量进行治疗。

[ 79 ], [ 80 ]

如何预防阿尔茨海默氏痴呆症？

阿尔茨海默病的预防方法尚不成熟。其风险因素包括高龄、家族中老年人继发性痴呆、载脂蛋白E基因的存在；可能的因素包括脑外伤、甲状腺疾病、母亲受教育程度低和患者出生时年龄较大；推定因素包括长期暴露于压力因素、饮用水中铝浓度升高。

吸烟、长期使用非甾体抗炎药和雌激素以及经常少量饮酒可能是降低患病可能性的因素。

阿尔茨海默病痴呆的病程和预后

阿尔茨海默病的自然病程特征是认知和“非认知”功能的持续衰退。从确诊到死亡的平均时间为9年，但时间差异很大。最终，患者卧床不起，需要全面护理。死亡通常由并发疾病引起（例如肺炎）。老年人、男性、日常生活活动能力受损更严重、痴呆症更严重和失语症更严重的患者死亡率更高。种族、婚姻状况和教育水平对生存率没有显著影响。目前已开发出一些算法，可以根据临床数据预测患者未来的预期寿命或何时需要入住疗养院。这些算法还可以用于评估药物治疗对生存率和生活质量的影响。