阿尔茨海默病痴呆症 - 治疗

迄今为止，FDA 已批准四种乙酰胆碱酯酶抑制剂——他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏——用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，以及 NMDA 谷氨酸受体拮抗剂美金刚用于治疗重度痴呆症。

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塔克林

他克林（9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶）是首个获准用于治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂。它是一种中枢作用、非竞争性、可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。尽管该药物于1945年合成，但其抑制乙酰胆碱酯酶的能力直到1953年才被认识到。他克林可以减缓部分阿尔茨海默病患者的症状进展，但需要数月的剂量调整才能达到治疗剂量。他克林在阿尔茨海默病中的应用受到限制，因为需要每日四次给药并频繁监测血清药物浓度，以及存在肝毒性和胃肠道副作用的风险。

药代动力学

他克林在肠道中吸收良好，但与食物同服时生物利用度可能降低30-40％。口服后1-2小时，血浆药物浓度达峰值。开始常规给药后24-36小时达到稳态浓度。他克林的分布容积为300 L/kg，半衰期为2至3小时。该药物在肝脏中由CYP1A2 HCYP2D6同工酶代谢。它经过羟基化和结合形成1-羟基他克林。由于只有极少量的他克林经肾脏排泄，因此肾功能不全患者无需调整剂量。

药效学

根据他克林的药理作用，可以推测其疗效与脑内乙酰胆碱浓度升高有关。他克林的血浆浓度与药物摄入量之间呈非线性关系。女性血浆中他克林浓度是男性的两倍，这可能是由于CYP1A2活性较低所致。由于烟草烟雾中的成分会诱导CYP1A2，因此吸烟者的血清他克林浓度比非吸烟者低三分之一。他克林清除率不受年龄影响。

临床试验

值得注意的是，评估他克林治疗阿尔茨海默病疗效的各种临床试验，其方法学的合理性存在显著差异。早期研究显示出令人鼓舞的结果，但这些研究缺乏对照。20世纪80年代后续研究的结果也参差不齐，原因是方法学缺陷，包括剂量不足或治疗持续时间不足。直到两项精心设计的12周和30周研究证明了他克林的有效性后，该药物才获批上市。

与药物使用相关的问题

为达到治疗效果，他克林的每日剂量应至少为80毫克，通常超过120毫克。达到每日120毫克剂量所需的最短剂量滴定期应至少为12周。如果出现胃肠道副作用或转氨酶活性升高，则可延长剂量滴定期。如果肝转氨酶活性超过正常上限5倍，则应停用他克林。然而，转氨酶水平恢复正常后可以恢复用药，因为在这种情况下，相当多的患者可能会以较慢的剂量滴定达到高于初始剂量的剂量。临床试验中未发现因肝炎导致的死亡病例。他克林可增强副交感神经活性，因此应谨慎用于室上性心律失常和胃溃疡患者。

副作用

他克林最常见的副作用是胃肠道副作用，包括消化不良、恶心、呕吐、腹泻、厌食和腹痛。服用该药时，需要定期监测转氨酶活性，以便及时发现肝脏病变，但肝脏病变通常没有症状。尽管服用他克林的患者中许多副作用的发生率与服用安慰剂的对照组相似，但在接受测试药物的组中，退出研究的几率明显更高。

药物相互作用

他克林与茶碱或西咪替丁合用时，由于两种药物均经CYP1A2酶代谢，其血清浓度均升高。他克林抑制丁基胆碱酯酶的活性，而丁基胆碱酯酶可确保琥珀胆碱的降解，从而延长肌松药的药效。

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剂量

只有在全面体检并测定肝脏转氨酶活性后才能开具他克林处方。初始剂量为10毫克，每日4次，之后每6周增加10毫克，直至达到40毫克，每日4次。胃肠道副作用、转氨酶升高或其他不良事件可能会限制剂量的调整。与食物同服可提高药物耐受性，但生物利用度会降低30-40%。如果转氨酶升高，则不应再次增加剂量，可能需要减少剂量。如果停用他克林超过4周，则应恢复至10毫克，每日4次。

肝脏监测和再次给药

如果患者对他克林的耐受性良好，且肝转氨酶水平没有明显升高（丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平不超过正常上限 2 倍以上），建议每 2 周测定一次 ALT 活性，持续 16 周，然后每月一次，持续 2 个月，之后每 3 个月一次。如果 ALT 水平超过正常上限 2-3 倍，建议每周进行一次此项研究。如果 ALT 水平超过正常上限 3-5 倍，则应将他克林剂量减少至每天 40 毫克，并每周监测酶活性。当 ALT 水平恢复正常后，可以恢复剂量滴定，同时应每 2 周测定一次转氨酶活性。如果 ALT 水平超过正常上限 5 倍，则应停药并继续监测中毒性肝炎的可能迹象。如果出现黄疸（总胆红素水平通常超过3毫克/分升）或过敏症状（例如发热），应永久停用他克林治疗，不得再次开始。在关于他克林肝毒性作用的研究中，88%的患者能够恢复该药治疗，72%的患者达到了高于停药剂量的治疗效果。

恢复服用他克林时，应每周测量一次血清酶水平。转氨酶活性恢复正常后，恢复服用他克林，每次10毫克，每日4次。6周后，如果没有严重的副作用，且转氨酶水平不超过正常上限的3倍或以上，可以增加剂量。转氨酶水平恢复正常后，即使ALT水平达到正常上限的10倍，也可以恢复治疗。但是，如果患者对他克林过敏，例如嗜酸性粒细胞增多症或肉芽肿性肝炎，则不允许再次服用该药。

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他克林的治疗作用

他克林或可延长阿尔茨海默病患者的生存期，并减少住院治疗的需求。一项为期30周的他克林临床试验对663名患者中的90%进行了为期两年的随访，结果表明，每日服用超过80毫克他克林的患者死亡或住院的可能性低于服用较低剂量的患者（风险比> 2.7）。尽管缺乏对照组，研究结果难以推广，但剂量-反应关系使其前景光明。

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多内内西尔

盐酸多奈哌齐（2,3-二氢-5,6-脱甲氧基-2[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-单盐酸盐）是美国批准用于治疗阿尔茨海默病的第二种乙酰胆碱酯酶抑制剂。与他克林相比，其优势包括：每日一次即可给药，无明显肝毒性，且无需定期监测血清酶活性。此外，无需长时间调整剂量，可立即以治疗剂量开始治疗。体外实验中，多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的阻断具有相对选择性，对丁基胆碱酯酶的抑制作用较小。

药代动力学

口服时，多奈哌齐的生物利用度达100％，且不受食物摄入影响。口服后3-4小时药物在血浆中的浓度达峰值，稳态分布容积为12L / kg。多奈哌齐与血浆蛋白结合的96％，主要为白蛋白（75％）和酸性α1-糖蛋白（21％）。15天后达到稳态血浆水平，而多奈哌齐浓度可能增加4-7倍。半消除期为70小时。多奈哌齐在肝脏中通过CYP3D4和CYP2D6酶代谢，并进行葡萄糖醛酸化。结果形成两种活性代谢物，两种无活性代谢物和许多小代谢物 - 所有这些都通过尿液排出。据制造商称，在肝病患者（例如非进行性酒精性肝硬化）中，该药物的肝脏清除率与健康人群相比降低20％。在肾脏疾病患者中，多奈哌齐的清除率不会改变。

药效学

多奈哌齐是一种非竞争性、可逆性的乙酰胆碱水解抑制剂。因此，它主要增加脑内这种神经递质的突触浓度。多奈哌齐是一种比他克林更有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其阻断乙酰胆碱酯酶的有效性是丁基胆碱酯酶的1250倍。口服剂量（1-10毫克/天）与药物的血浆浓度呈线性相关性。

临床试验

多项临床试验已证实其可有效减缓 AD 症状的进展。在一项为期 12 周的双盲安慰剂对照研究中，对可能诊断为阿尔茨海默病的患者，与安慰剂相比，每天 5 毫克多奈哌齐可显著改善 ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表/认知分量表）。较低剂量（每天 1 毫克和 3 毫克）未观察到显著效果。在另一项为期 12 周的双盲安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，5 毫克和 10 毫克多奈哌齐可显著改善 ADAS-Cog。5 毫克组和 10 毫克组之间的差异无统计学意义。在 3 周洗脱期后的随访检查中，未检测到多奈哌齐的治疗效果。到第 12 周结束时，服用多奈哌齐的患者在 CIВIC-Plus 量表上也表现出统计学上显著的改善（与安慰剂组相比），该量表可以根据与患者及其护理人员的谈话结果来评估医生的临床印象。

一项为期 30 周的研究使用 ADAS 和 CIВIC-Plus 量表评估患者状况，证明了多奈哌齐的有效性。研究的前 24 周包括积极治疗，并根据双盲、安慰剂对照原则组织；最后 6 周是洗脱期，根据盲法、安慰剂对照原则组织。患者被随机分为三组，其中一组服用多奈哌齐 5 毫克/天，另一组服用 10 毫克/天（服用 5 毫克/天一周后），第三组服用安慰剂。到 24 周结束时，根据 ADAS-Cog 和 CIВIC-Plus 量表，两组服用多奈哌齐的患者均显示出统计学上显着的改善（与安慰剂相比）。服用 5 毫克和 10 毫克多奈哌齐的患者之间没有显着差异。然而，在6周的盲洗期结束时，服用多奈哌齐和安慰剂的患者在ADAS-Cog方面并无显著差异。这表明多奈哌齐不会影响疾病的进程。目前尚无对他克林和多奈哌齐进行直接比较的研究，但多奈哌齐组ADAS-Cog的最高改善程度低于他克林组。

与药物使用相关的问题

多奈哌齐无肝毒性。由于多奈哌齐会增强副交感神经系统的活性，因此在给室上性心律失常（包括病态窦房结综合征）患者开具该药时应谨慎。由于其拟副交感神经作用，多奈哌齐可导致胃肠道功能紊乱，并增加胃液酸度。服用非甾体类抗炎药 (NSAID) 且有消化性溃疡病史的患者在使用多奈哌齐治疗期间，应密切监测其是否存在胃肠道出血风险。每日服用 10 毫克时，恶心、腹泻和呕吐的发生率高于每日服用 5 毫克时。

副作用

多奈哌齐最常见的不良反应包括腹泻、恶心、失眠、呕吐、痉挛、疲劳和厌食（表 9.6）。这些反应通常较轻微，并可随着继续治疗而缓解。不良反应在女性和老年人中更常见。恶心、腹泻和呕吐是多奈哌齐最常见的不良反应，可导致治疗中断。在引用的其中一项研究中，服用 10 mg/d（在服用 5 mg/d 一周后）的患者比服用 5 mg/d 的患者更有可能停止治疗。在该研究的开放标签阶段，当 6 周后剂量增加到 10 mg/d 时，这些不良反应比更快速滴定的剂量更少见；其发生率与每天服用 5 mg 的患者相同。

药物相互作用

体外研究表明，所服用的相当一部分药物会与血浆蛋白结合，并可取代其他药物（呋塞米、华法林、地高辛）的蛋白结合。然而，这种现象是否具有临床意义仍不清楚。这个问题非常重要，因为许多阿尔茨海默病患者同时服用几种药物。尽管制造商报告多奈哌齐与白蛋白的结合不受呋塞米、华法林或地高辛的影响，但尚不清楚多奈哌齐在营养缺乏或恶病质患者中的作用如何变化。制造商还报告说，多奈哌齐对华法林、茶碱、西咪替丁、地高辛的作用没有显著的药代动力学影响，尽管没有提供数据证实这一点。由于丁基胆碱酯酶的阻断，琥珀胆碱的作用可能会增强。抑制CYP2D6或CYP3A4的药物可能会抑制多奈哌齐的代谢，导致两种化合物的血清水平升高。相反，CYP2D6 或 CYP3A4 的诱导剂可能会增加多奈哌齐的消除。

剂量和用法

多奈哌齐片剂规格为5毫克和10毫克，分别含5毫克和10毫克盐酸多奈哌齐。建议初始剂量为5毫克，每日一次。为了最大程度地减少药物浓度峰值期间的不良反应，通常在晚间服用，并在睡眠期间达到血浆浓度峰值。临床试验结果尚无法明确判断是否应将多奈哌齐的每日剂量从5毫克增加至10毫克。虽然两种剂量的疗效在统计学上无显著差异，但10毫克/天剂量的疗效趋势优于5毫克/天剂量。患者和医生应共同决定是否将剂量增加至10毫克/天。半衰期为70小时，但该指标是在年轻人中测定的，尚未在老年人中进行类似的研究。由于老年患者的药代动力学和药效学变化可能导致药物半消除期延长，因此对于该年龄段的患者，建议每日剂量为5毫克。经验表明，剂量从每日5毫克增加至10毫克应至少间隔4-6周，并仔细监测疗效和可能的副作用。

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加兰他敏

一种竞争性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，不影响丁酰胆碱酯酶。此外，由于其变构作用，该药物能够提高烟碱胆碱受体的敏感性。在美国和欧洲进行的多中心试验表明，该药物在16毫克/天和24毫克/天的剂量下可改善反映言语、记忆和运动功能状态的ADAS评分。服用16毫克/天的患者中有13%出现副作用，服用24毫克/天的患者中有17%出现副作用。目前，该药物用于治疗阿尔茨海默病已获得FDA批准。

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利斯的明

一种“伪不可逆”氨基甲酸酯胆碱酯酶抑制剂，选择性作用于海马体和大脑皮层。一项为期26周的双盲安慰剂对照研究显示，该药物比安慰剂更有效，对记忆力、其他认知功能以及患者的日常活动均有有益作用。高剂量（6-12毫克/天）的效果优于低剂量（1-4毫克）。一项研究表明，低剂量与安慰剂的疗效并无差异。治疗通常以1.5毫克/天两次的剂量开始，然后根据疗效逐渐增加至3毫克/天两次、4.5毫克/天两次、6毫克/天两次。两次增加剂量的间隔至少为2-4周。大约一半服用高剂量该药物的患者会出现副作用（包括体重减轻），25%的患者需要停药。

美金刚是金刚烷胺衍生物，是一种低亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂，也是谷氨酸能传递的调节剂。双盲、安慰剂对照研究表明，对于中度至重度痴呆的阿尔茨海默病患者，美金刚治疗可减缓认知障碍的进展，提高日常生活中的动力、运动能力和独立性，并减轻护理人员的负担。美金刚的初始剂量为5毫克/天，一周后增至10毫克/天，如果疗效不佳，2-3周后增至20毫克/天。之后，如果需要，剂量可增至30毫克/天。

治疗阿尔茨海默病的实验药理学方法

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胆碱酯酶抑制剂

毒扁豆碱是一种短效、可逆性的胆碱酯酶抑制剂，需要频繁服用。由于其频繁出现外周胆碱能效应（例如恶心和呕吐），限制了其应用。目前已研发出一种长效口服毒扁豆碱制剂，并在III期临床试验中被证明有效，但由于其频繁的副作用，目前已不再使用。

依普斯的明是毒扁豆碱（庚基毒扁豆碱）的长效形式，已证明对阿尔茨海默病有一定疗效，尽管其剂量反应曲线呈倒U形。由于该药常引起胃肠道副作用，并有报道出现粒细胞缺乏症，因此不推荐用于治疗阿尔茨海默病。

美曲膦酸酯是一种不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其化学结构与毒气相似。美曲膦酸酯对乙酰胆碱酯酶的阻断作用远强于丁基胆碱酯酶。目前用于治疗血吸虫病。在体内，该药物会转化为敌敌畏，一种长效有机胆碱酯酶抑制剂。动物研究和早期临床试验已显示出良好的效果，但由于毒性，该药物目前尚未获准用于治疗阿尔茨海默病。

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毒蕈碱受体激动剂

迄今为止，已鉴定出五种参与认知和姿势功能控制的毒蕈碱受体（M1-M5）。这些受体与G蛋白偶联，存在于大脑和自主神经系统中。M1受体最常见于大脑中负责记忆和学习的区域，且不受阿尔茨海默病进展的影响。M4受体尤其令人关注，因为在阿尔茨海默病患者中，其在大脑皮层中的密度会增加。全身给药时，毒蕈碱受体激动剂无法模拟正常的受体脉冲刺激，这可能是其敏感性降低（脱敏）的原因。然而，根据一些数据，受体的紧张性刺激可能在注意力和维持清醒的过程中发挥重要作用。毒蕈碱受体激动剂的临床研究表明，它们可以产生积极的作用。这些药物可能在疾病晚期，即突触前胆碱能神经元数量显著减少时，或与胆碱酯酶抑制剂联合使用时更有用。

米拉美林。一种非特异性毒蕈碱受体部分激动剂，在实验室模型中可改善认知功能。该药物对健康人群和阿尔茨海默病患者均具有良好的耐受性。尽管刺激中枢胆碱能系统所需的米拉美林剂量低于确保激活外周胆碱能系统的剂量，但使用该药物可能出现恶心、呕吐和腹部绞痛等副作用。目前正在进行一项关于米拉美林治疗阿尔茨海默病的多中心研究。

沙诺美林。M1 和 M4 受体部分激动剂。研究表明该药物的耐受性总体令人满意，但在某些情况下，由于胃肠道副作用和动脉低血压，该药物不得不停用。一项 III 期临床试验显示，沙诺美林对“非认知”症状有一定积极作用。该药物的透皮剂型也已得到研究。

尼古丁

烟碱乙酰胆碱受体在认知功能中也发挥着重要作用。通过与突触前受体结合，尼古丁促进乙酰胆碱和其他参与学习和记忆的神经递质的释放。基于此，可以推测烟碱受体激动剂可能对阿尔茨海默病有效。

病理形态学研究和功能性神经影像学检查显示，阿尔茨海默病患者的烟碱受体数量减少。当给阿尔茨海默病患者开具尼古丁处方时，患者的侵入性错误次数会减少。使用尼古丁治疗时，其对情感状态的副作用值得关注。尼古丁可以通过经皮或静脉注射给药。可以推测，随着病情进展，尼古丁的有效性会降低，同时烟碱受体数量和敏感性也会下降。

神经元死亡的机制。阿尔茨海默病的治疗前景与能够影响神经元损伤和死亡机制的药物的开发息息相关。

影响谷氨酸传递的其他因素

如上所述，谷氨酸能传递增强可能促进细胞凋亡和死亡。因此，阿尼西坦和安帕金可能有助于治疗阿尔茨海默病。

阿尼西坦是一种吡咯烷衍生物，可作用于代谢型和AMPA敏感性谷氨酸受体。对这些受体进行正向调节可促进胆碱能传递。在实验性诱发认知障碍的实验动物和人类中，阿尼西坦改善了测试成绩。一些临床研究也证实了阿尼西坦对认知功能具有积极影响，但这些结果尚未得到其他作者的证实。服用该药期间，患者出现了思维混乱、疲劳、焦虑、烦躁不安、失眠和其他一些副作用，但这些副作用无需停药。该药对肝功能无显著影响。

安帕金（Ampakine）。阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸AMPA受体数量的减少可能导致钙稳态紊乱和神经元损伤。安帕金可以增强AMPA受体的活性，并通过增强长期增强作用来促进学习和记忆过程。在健康成年男性中进行的安慰剂对照II期临床试验表明，该药物能够改善即时回忆。目前，安帕金CX-516的安全性和有效性正在研究中。

氧化应激缓解剂

自由基氧化可能是导致阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病中神经元损伤的原因。此外，自由基可能介导β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的毒性作用 (Pike, Cotman, 1996)。因此，抗氧化药物可能对AD有效。

维生素E和司来吉兰。维生素E和司来吉兰具有抗氧化作用。一项为期两年的双盲安慰剂对照研究表明，对于中度至重度阿尔茨海默病患者（以临床痴呆评定量表衡量），维生素E（2000 IU/天）和司来吉兰（10 mg/天）单独或联合使用，均能延缓一些作为疗效评估基准的事件：死亡、入住疗养院以及丧失自我护理功能。然而，司来吉兰和维生素E联合使用并未观察到疗效增强。与基线或安慰剂相比，药物或联合用药均未改善认知功能。

艾地苯醌。艾地苯醌的化学性质类似于泛醌，泛醌是氧化磷酸化的中间产物。一项双盲安慰剂对照研究显示，每日剂量高达360毫克的艾地苯醌对阿尔茨海默病患者有积极作用。与服用安慰剂的患者相比，服用艾地苯醌的患者在治疗6个月和12个月后，ADAS评分（包括ADAS-Cog认知分量表）和临床总体印象评分均有所提高。艾地苯醌的III期临床试验目前正在美国进行。

银杏提取物可能具有抗氧化和抗胆固醇酶活性，已在阿尔茨海默病中得到广泛测试。多项研究表明，它们对某些认知功能有中等程度的积极作用，但对整体状况的影响相对较小。这些药物的有效性仍需进一步研究。钙通道阻滞剂。由于钙稳态紊乱可能是神经元损伤和死亡的机制之一，因此已开展了钙通道阻滞剂（钙拮抗剂）在阿尔茨海默病中的临床试验。

尼莫地平。据报道，尼莫地平可以改善人类和实验动物的学习和记忆能力，尽管这些结果尚未得到其他作者的证实。神经元可能对特定剂量的尼莫地平具有选择性敏感性，这取决于细胞内最佳钙离子水平。因此，在一项针对阿尔茨海默病患者的研究中，服用相对较低剂量（90毫克/天）的尼莫地平后，记忆力（而非其他认知功能）有所改善，而服用较高剂量（180毫克/天）后，该药的效果与安慰剂并无差异。

神经生长因子

神经生长因子 (NGF) 是胆碱能神经元存活、再生和功能所必需的物质。NGF 在神经元中逆向运输，并与大脑前基底区、海马体和大脑皮层的受体结合。这会导致乙酰胆碱合成增加，这是由于乙酰胆碱转移酶（一种确保乙酰胆碱合成的酶）的产生增加。一项针对灵长类动物的神经元损伤实验揭示了 NGF 的神经保护特性。在一项临床研究中，3 名接受脑室内 NGF 治疗的患者脑血流量增加、言语记忆力提高，烟碱受体密度增加。NGF 似乎可以调节烟碱受体的状态，并能够增强脑部的葡萄糖代谢。然而，由于它无法穿透血脑屏障，其临床应用受到限制。使用能够穿透血脑屏障并增强内源性 NGF 作用的物质可能对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病有效。

雌激素

雌激素能防止脑内淀粉样蛋白沉积，促进胆碱能神经元的存活和生长。一项小规模安慰剂对照研究表明，服用17-P-雌二醇5周可提高注意力和言语记忆力。流行病学数据间接证实，雌激素可延缓阿尔茨海默病的发病。一项前瞻性研究纳入了一大批女性，其中12.5%的女性在绝经后服用雌激素作为替代疗法，研究发现服用雌激素的女性比未服用激素的女性罹患阿尔茨海默病的年龄更晚。即使考虑了种族、教育程度和ALOE基因型等因素，绝经后未服用雌激素的女性罹患阿尔茨海默病的相对风险仍比服用雌激素作为替代疗法的女性高出三倍。一项针对退休女性的研究进一步证实了雌激素的积极作用：研究指出，服用雌激素的女性患阿尔茨海默病的风险低于未接受激素替代疗法的女性。积极结果取决于使用时间和雌激素的剂量。对于患有阿尔茨海默病的女性，在服用雌激素的同时，根据 SPECT 数据注意到脑电图慢波活动严重程度降低，运动皮层和基底额叶皮层的脑血流量增加。在患有阿尔茨海默病的女性中，简易精神状态检查 (MMSE) 评分在开始服用雌激素后 3 周和 6 周增加。然而，最近两项双盲安慰剂对照试验未能证实雌激素可以减缓阿尔茨海默病的进展。

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联合治疗

由于阿尔茨海默病的发病机制显然是多因素的，因此联合使用几种药物进行治疗似乎是合乎逻辑的。未来可能会采用联合（多模式）方法来治疗阿尔茨海默病，类似于目前用于治疗动脉高血压、心脏病、癌症和艾滋病的方法。对一项为期 30 周的他克林试验结果的回顾性分析表明，同时服用雌激素的女性在功能和认知指标方面有更显著的改善。有证据表明胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸能药物美金刚联合使用具有积极作用。然而，只有对胆碱酯酶抑制剂与雌激素、美金刚或其他药物联合使用的前瞻性研究才能让我们确定其有效性并将其推荐为标准疗法。两种或两种以上药物的组合并不总能产生增强的疗效。例如，一项关于维生素E和司来吉兰的试验表明，每种药物在一系列“非认知”指标上均优于安慰剂，但两种药物联合使用时并未观察到额外的益处。阿尔茨海默病的联合治疗不仅涉及几种药物的联合使用，还涉及药物治疗与心理社会干预相结合，以纠正阿尔茨海默病中出现的认知和行为障碍。

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