阿尔茨海默病痴呆症--怎么回事？

阿尔茨海默病的宏观改变包括弥漫性脑萎缩，伴有脑回体积减小和脑沟增宽。阿尔茨海默病患者的病理组织学检查可发现老年斑、神经原纤维缠结以及神经元数量减少。类似的变化在正常的大脑衰老过程中也可能出现，但阿尔茨海默病的特征在于这些变化的定量表达和定位，这具有诊断意义。

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胆碱能系统

阿尔茨海默病患者的大脑胆碱能系统功能遭到破坏。研究发现，乙酰胆碱转移酶（一种负责合成乙酰胆碱的酶）的死后活性与使用特殊量表在死亡前不久确定的痴呆严重程度之间存在负相关性。研究发现，阿尔茨海默病患者会出现胆碱能神经元的选择性死亡。在实验动物和人类中都发现，抗胆碱能药物对记忆测试的表现有负面影响。同时，服用增强胆碱能活性的药物可以提高实验动物和大脑结构发生变化或接触抗胆碱能药物的人类的测试表现。胆碱酯酶抑制剂（一种确保乙酰胆碱代谢降解的酶）临床试验的积极结果也证实了胆碱能系统活性减弱在阿尔茨海默病发病机制中的作用。

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肾上腺素能系统

阿尔茨海默病的神经化学变化非常复杂。胆碱能活性的变化可能会因其他神经递质系统的功能障碍而增强。可乐定是突触前α2-肾上腺素受体激动剂，可干扰额叶皮质的功能。α2-肾上腺素受体拮抗剂（例如咪唑克生）通过阻断突触前受体增加去甲肾上腺素的释放。动物研究表明，胆碱酯酶抑制剂可增强学习能力，而阻断突触前α2-肾上腺素受体可增强这种效果。因此，在实验动物中，给予阈下剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和α2-肾上腺素受体拮抗剂后，学习能力有所提高。目前，此类药物组合的临床试验正在进行中。

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神经元死亡的机制

兴奋性氨基酸

兴奋性氨基酸 (EAA) 可能在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用。已证实，细胞凋亡（程序性细胞死亡）可能是由大脑谷氨酸能系统活动增强所致。在海马体、皮质-皮质投射和皮质-纹状体投射中检测到高浓度的谷氨酸和天冬氨酸。谷氨酸受体的激活会导致长期增强，这可能是记忆痕迹形成的基础。这些受体的过度刺激可能会产生神经毒性作用。目前已鉴定出三种类型的离子型 EAA 受体：NMDA、AMPA 和伊卡因酸。NMDA 受体在记忆和学习过程中发挥重要作用，它们可以被谷氨酸和天冬氨酸刺激，而 NMDA 本身是谷氨酸的化学类似物。谷氨酸刺激 NMDA 受体的作用受到与多胺和甘氨酸相互作用的受体位点的变构调节。与 NMDA 受体相关的钙通道以电压依赖性方式被镁离子阻断。NMDA 受体拮抗剂仅在受体激活后起作用，其在离子通道内也有一个结合位点。NMDA 和 AMPA 受体拮抗剂均已在实验动物中证实具有神经保护作用。

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氧化应激

氧化作用伴随自由基的形成，可能至少在一定程度上造成阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的神经元损伤。有研究表明，B-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的毒性作用是由自由基介导的。自由基清除剂和其他抑制神经元氧化损伤的药物（例如，抑制参与神经退行性过程的因子转录的免疫抑制剂）未来可能在阿尔茨海默病的治疗中发挥作用。

钙

钙是一种化学信使，在神经元功能中发挥着至关重要的作用。此外，钙稳态的破坏可能导致神经元损伤。在实验动物和人类研究中，尼莫地平（而非其他钙通道阻滞剂）已被证明可以改善记忆力和学习能力。

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炎

流行病学数据、在神经退行性疾病部位检测到的炎症因子以及体外和实验动物获得的数据都证明了炎症机制参与了阿尔茨海默病的发病机制。因此，已经确定长期服用非甾体抗炎药 (NSAID) 的患者以及接受类风湿性关节炎治疗的患者患阿尔茨海默病的几率较低。美国巴尔的摩的一项前瞻性研究表明，与年龄匹配的对照组相比，服用 NSAID 超过 2 年的个体患阿尔茨海默病的风险较低，并且服用 NSAID 的时间越长，患病风险越低。此外，在有阿尔茨海默病风险的不一致双胞胎中，使用 NSAID 降低了患病风险并延迟了发病时间。

在阿尔茨海默病神经退行性病变区域的炎症过程标志物中，可检测到白细胞介素 IL-1 和 IL-6、活化的小胶质细胞、Clq（补体级联的早期成分）以及急性期反应物。体外组织培养和实验室动物研究证实了炎症因子可能参与 AD 的发病机制。例如，在转基因小鼠模型中，IL-6 的产生增加与神经退行性病变的发展有关，而 Clq 可与 β-淀粉样蛋白相互作用并促进其聚集，从而增强其毒性。在各种细胞培养中，IL-2 可增加淀粉样蛋白前体的产生，并增强 β-淀粉样蛋白 1-42 的毒性作用。

淀粉样蛋白代谢

根据塞尔科提出的淀粉样蛋白级联假说，淀粉样蛋白的形成是阿尔茨海默病发病机制的起始阶段。在阿尔茨海默病患者中，参与记忆过程的大脑区域会出现含有淀粉样蛋白的神经斑块，这些斑块的密度与认知障碍的严重程度成正比。此外，阿尔茨海默病的基因突变与淀粉样蛋白的生成和沉积增加有关。此外，50岁前患上阿尔茨海默病的唐氏综合征患者在早期脑内就会出现淀粉样蛋白沉积——远早于阿尔茨海默病其他病理形态学改变的出现。在体外，β-淀粉样蛋白会损伤神经元，激活小胶质细胞并引发炎症过程，而阻断β-淀粉样蛋白的形成可防止其毒性作用。被植入突变人类淀粉样蛋白前体基因的转基因小鼠，会出现阿尔茨海默病的许多病理特征。从药理学角度来看，淀粉样蛋白级联反应的初始阶段是阿尔茨海默病治疗干预的潜在靶点。

Tau 蛋白代谢

神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的另一个特征性组织病理学标志，但也存在于许多其他神经退行性疾病中。缠结由成对的细丝组成，这些细丝是由于tau蛋白的病理性聚集而形成的。它们主要存在于轴突中。tau蛋白的病理性磷酸化会破坏微管系统的稳定性，并参与缠结的形成。磷酸化的tau蛋白存在于海马体、顶叶和额叶皮质，也就是受阿尔茨海默病影响的区域。影响tau蛋白代谢的药物可以保护神经元免受缠结形成相关的破坏。

遗传学和分子生物学

一些阿尔茨海默病病例与编码早老素-1、早老素-2 和淀粉样蛋白前体的基因突变有关。其他基因型，例如 APOE-e4，与罹患阿尔茨海默病的风险增加有关。位于 19 号染色体上的载脂蛋白 E (APOE) 基因有三种等位基因：APOE-e2、APOE-e3 和 APOE-e4。APOE-e4 等位基因在疗养院老年人中出现频率较高。一些研究表明，晚发型阿尔茨海默病患者存在 APOE-e4 等位基因与罹患该病的风险增加、死亡年龄较早以及病程较严重有关，但这些数据尚未得到其他研究人员的证实。