记忆：记忆的神经化学机制

尽管人们已对单个神经细胞功能的分子机制进行了多种研究，并制定了组织神经元间连接的原则，但神经元的分子特性如何确保信息（记忆）的存储、再现和分析仍不清楚。

习得的知识（例如道德原则）并非通过遗传传承，而是需要一代又一代人重新学习，这一事实让我们认为学习是一个建立新的神经元间连接的过程，而大脑在必要时重建（激活）这些连接的能力则确保了信息的记忆。然而，现代神经化学尚无法提出一个一致的理论来描述活体大脑如何分析外部世界因素。我们只能概述神经生物学各个领域的科学家正在深入研究的问题。

几乎所有动物物种都能够在一定程度上分析外部环境的变化并做出适当的反应。同时，生物体对外部影响的反复反应往往与初次接触时不同。这一观察表明，生物系统具有学习能力。它们拥有记忆，能够保存动物的个人经验，这些经验形成了行为反应，并且可能与其他个体的经验有所不同。

生物记忆是多种多样的，它不仅存在于脑细胞中。例如，免疫系统的记忆会储存关于曾经进入人体很长一段时间（通常是终生）的外来抗原的信息。当再次遇到时，免疫系统会触发反应形成抗体，从而快速有效地击败感染。然而，免疫系统“知道”如何对已知因素做出反应，而当遇到未知因素时，它必须重新制定行为策略。与免疫系统不同，神经系统能够基于“生活经验”学习在新情况下制定行为策略，这使得它能够对未知刺激物形成有效的反应。

研究记忆的分子机制需要回答的主要问题有：当神经元遇到外界刺激时，发生哪些代谢变化，使得接收到的信息能够在一定（有时很长）的时间内储存；接收到的信息以什么形式储存；如何进行分析？

在早期发生的主动学习过程中，神经元的结构会发生变化，突触接触的密度会增加，神经胶质细胞和神经细胞的比例也会增加。很难区分大脑成熟的过程和作为记忆分子载体的结构变化。然而，显而易见的是，为了充分发展智力，必须解决外部环境带来的问题（想想毛克利现象或圈养动物适应自然生活的问题）。

在20世纪的最后25年，人们曾尝试详细研究A.爱因斯坦的大脑形态特征。然而，结果却令人失望——没有发现任何能将其与现代人平均大脑区分开来的特征。唯一的例外是神经胶质细胞和神经细胞的比例略有增加（但并不显著）。这是否意味着分子记忆过程不会在神经细胞中留下可见的痕迹？

另一方面，人们早已证实DNA合成抑制剂不会影响记忆，而转录和翻译抑制剂则会削弱记忆过程。这是否意味着大脑神经元中的某些蛋白质是记忆的载体？

大脑的结构使得与感知外部信号并对其做出反应（例如运动反应）相关的主要功能位于大脑皮层的某些部位。因此，获得性反应（条件反射）的发展应该代表着皮层相应中枢之间连接的“闭合”。实验性地损伤该中枢应该会破坏对该反射的记忆。

然而，实验神经生理学已经积累了大量证据表明，习得技能的记忆分布在大脑的不同部位，而非仅仅集中在负责该功能的区域。对大脑皮层部分受损、接受迷宫导航训练的实验表明，恢复受损技能所需的时间与损伤程度成正比，而与损伤部位无关。

迷宫中行为的形成很可能涉及对一系列因素（嗅觉、味觉、视觉）的分析，而负责这些分析的大脑区域可能位于不同的脑区。因此，尽管大脑中某个区域负责行为反应的各个组成部分，但整体反应是通过这些区域的相互作用来实现的。尽管如此，人们已经发现了一些大脑区域，其功能与记忆过程直接相关。这些区域包括海马体、杏仁核以及丘脑中线核。

神经生物学家将中枢神经系统中与信息（图像、行为类型等）记录相关的一系列变化称为“印迹”。关于记忆分子机制的现代观点表明，个体大脑结构参与记忆和存储信息的过程，并非在于存储特定的印迹，而在于调节那些负责印记、记录和复制信息的神经网络的创建和运作。

总体而言，行为反射和脑电活动研究积累的数据表明，生命的行为和情感表现并不局限于大脑中特定的一组神经元，而是表现为大量神经细胞相互作用的变化，反映了整个大脑作为一个整体系统的功能。

短期记忆和长期记忆这两个术语通常用于描述随着时间的推移记忆新信息的过程。在短期记忆中，信息可以存储几分之一秒到几十分钟，而在长期记忆中，信息有时可以存储一生。为了将前一种记忆转化为第二种记忆，所谓的巩固过程是必不可少的。有时，它被单独列为中间记忆的一个阶段。然而，所有这些术语，可能反映了显而易见的过程，尚未被真实的生化数据所填充。

记忆的类型及其调节（基于：Ashmarin，1999）

记忆的类型	抑制剂、效应
短期记忆	电击疗法、抗胆碱药物（阿托品、东莨菪碱）、甘丙肽、US1（注射到大脑的特定部位）
中级记忆（巩固）	能量代谢抑制剂、乌巴因、缺氧、RNA 和蛋白质合成抑制剂（茴香霉素、放线菌酮、嘌呤霉素、放线菌素 O、RNase）、神经特异性蛋白抗体（加压素、蛋白质 B-100）、2-氨基-5-磷酸戊酸（6-ARU）
长期（终生）记忆	尚不清楚是否存在能够不可逆地破坏该酶的抑制剂。阿托品、二异丙基氟磷酸盐、东莨菪碱可部分抑制该酶。

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短期记忆

短期记忆是通过突触接触来实现的，它分析并处理来自各种感觉器官的信息。这似乎是显而易见的，因为这些过程的执行时间与新大分子的合成时间是不相称的。突触抑制剂可能抑制短期记忆，并且短期记忆对蛋白质和RNA合成抑制剂不敏感，这证实了这一点。

信息巩固过程耗时较长，且并非严格限定的时间间隔（从几分钟到几天不等）。这段时间的长短可能受信息质量和大脑状态的影响。大脑认为不重要的信息不会被巩固，并从记忆中消失。信息的价值如何确定，以及信息巩固过程的真正神经化学机制是什么，仍然是一个谜。信息巩固过程的持续时间本身就让我们可以认为它是大脑的一种恒定状态，持续不断地进行着“思维过程”。进入大脑进行分析的信息种类繁多，而巩固过程抑制剂的作用机制也各不相同，这使得我们可以假设，在这个阶段，各种神经化学机制都参与了相互作用。

使用表中所列的化合物作为巩固过程的抑制剂会导致实验动物出现健忘症（记忆丧失）——无法重现获得的行为技能或无法呈现收到的信息以供使用。

有趣的是，一些抑制剂在需要记忆的信息呈现之后才会发挥作用（逆行性遗忘症），而另一些抑制剂则在呈现信息之前使用（前行性遗忘症）。人们已经广泛地知道有实验教鸡区分谷物和不可食用但大小相似的物体。将蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺引入鸡的大脑不会干扰学习过程，但会完全阻止技能的巩固。相反，引入钠泵（Na/K-ATPase）抑制剂乌巴因会完全抑制学习过程，而不会影响已经形成的技能。这意味着钠泵参与短期记忆的形成，但不参与巩固过程。此外，环己酰亚胺实验的结果表明，新蛋白质分子的合成对于巩固过程是必要的，但对于短期记忆的形成不是必需的。

因此，短期记忆形成过程中的学习涉及某些神经元的激活，而巩固则涉及长期神经元间网络的建立，其中特殊蛋白质的合成对于巩固相互作用至关重要。不应期望这些蛋白质成为特定信息的载体；它们的形成可能“仅仅”是激活神经元间连接的一个刺激因素。巩固如何导致长期记忆的形成（这种记忆无法被中断，但可以按需复制）仍不清楚。

同时，显而易见的是，稳定技能的形成背后，神经元群体能够形成一个网络，使信号传输变得最有可能，而且大脑的这种能力可以长期保持。一个这样的内部神经元网络的存在并不妨碍神经元参与其他类似的网络。因此，大脑的分析能力非常强大，甚至可以说是无限的。同样显而易见的是，这些能力的实现取决于学习强度，尤其是在个体发育的大脑成熟期。随着年龄的增长，学习能力会下降。

学习能力与可塑性密切相关——可塑性是指突触接触在运作过程中进行功能重组的能力，旨在同步神经元活动并构建神经元间网络。可塑性的表现伴随着特定蛋白质的合成，这些蛋白质具有已知（例如受体）或未知的功能。S-100蛋白是该计划实施的参与者之一，它属于膜联蛋白，在脑中含量特别丰富（因其能够在中性pH值下保持100%饱和度的硫酸铵溶液中溶解） 。它在脑中的含量比其他组织高出几个数量级。它主要聚集在神经胶质细胞中，并位于突触接触附近。脑中S-100蛋白的含量在学习后1小时开始增加，并在3-6小时内达到最大值，并持续数天维持在高水平。将针对该蛋白的抗体注射到大鼠脑室会破坏其学习能力。所有这些使我们可以把 S-100 蛋白视为创建神经元间网络的参与者。

神经系统可塑性的分子机制

神经系统的可塑性被定义为神经元感知外部环境信号的能力，这些信号会改变基因组的固有决定论。可塑性意味着神经元能够根据外部环境的变化改变其相互作用的功能程序。

可塑性的分子机制多种多样。我们以谷氨酸能系统为例，探讨其中的主要机制。在谷氨酸能突触中，同时存在具有不同特性的受体——离子型受体和代谢型受体。兴奋期间，谷氨酸释放到突触间隙，导致海人酸受体和AMPA激活的离子型受体被激活，从而引起突触后膜去极化。当跨膜电位值与静息电位值一致时，NMDA受体不会被谷氨酸激活，因为它们的离子通道被阻断。因此，NMDA受体没有机会进行原发性激活。然而，当突触膜开始去极化时，镁离子会从结合位点移除，从而急剧增加受体对谷氨酸的亲和力。

NMDA 受体的激活会导致钙离子通过 NMDA 受体分子的离子通道进入突触后区。钙离子内流也可通过电位依赖性钙通道观察到，这些通道由海人酸和 AMPA 谷氨酸受体激活。这些过程会导致突触后区膜周区域的钙离子含量增加。虽然该信号强度过弱，不足以改变许多对钙离子敏感的酶的活性，但足以激活膜周磷脂酶 C（其底物是磷酸肌醇），并引起肌醇磷酸的积累，以及激活内质网中肌醇-3-磷酸依赖性的钙离子释放。

因此，离子型受体的激活不仅会导致突触后区的膜去极化，还会为钙离子浓度的显著升高创造条件。同时，谷氨酸会激活突触区的代谢型受体。结果，它能够激活与各种效应系统“绑定”的相应G蛋白。激酶可以被激活，磷酸化各种靶点，包括离子型受体，从而改变这些结构通道结构的活性。

此外，谷氨酸受体也位于突触前膜上，也有机会与谷氨酸相互作用。突触该区域的代谢型受体与激活从突触间隙中清除谷氨酸的系统有关，该系统基于谷氨酸再吸收的原理工作。该过程依赖于钠泵的活性，因为它是一种次级主动转运。

突触前膜上 NMDA 受体的激活也会导致突触末梢突触前区域的钙离子水平升高。钙离子的积累使突触小泡与膜的融合同步，从而加速介质释放到突触间隙。

当一系列兴奋性冲动到达突触，且游离钙离子的总浓度持续升高时，可以观察到钙依赖性蛋白酶钙蛋白酶的激活，这种蛋白酶会分解一种结构蛋白——胞衬蛋白，这种蛋白会遮蔽谷氨酸受体，阻止其与谷氨酸相互作用。因此，在兴奋过程中，介质被释放到突触间隙中，这提供了多种可能性，这些可能性的实现可能导致信号的放大、抑制或被拒绝：突触遵循多变量原理运作，任何时刻实现的路径都取决于多种因素。

这些可能性之一就是突触的自我调节，以便以最佳方式传输放大的信号。这个过程被称为长期增强（LTP）。它是指在长时间的高频刺激下，神经细胞对传入脉冲的响应会被放大。这种现象是可塑性的一个方面，它基于神经元细胞的分子记忆。长期增强期伴随着特定蛋白激酶对某些神经元蛋白质的磷酸化增加。细胞内钙离子水平升高的结果之一是钙依赖性酶（钙蛋白酶、磷脂酶、钙调蛋白依赖性蛋白激酶）的激活。其中一些酶与氧和氮的活性形式（NADPH氧化酶、NO合酶等）的形成有关。因此，被认为是代谢调节次级介质的自由基的积累可以在激活的神经元中记录下来。

自由基在神经元细胞中积累的一个重要（但并非唯一）结果是激活所谓的早期反应基因。这个过程是细胞核对自由基信号最早、最短暂的响应；这些基因的激活发生在5-10分钟内，并持续数小时。这些基因包括c-fos、c-jun、c-junB、zif/268等。它们编码了几个特定的转录调控蛋白大家族。

即时反应基因的激活需要核因子NF-kB的参与，该因子必须穿过核膜进入细胞核才能发挥作用。由于NF-kB是由两种蛋白质（p50和p65）组成的二聚体，在细胞质中与一种蛋白抑制剂形成复合物，无法进入细胞核，因此其穿透受到阻碍。这种抑制剂蛋白是特定蛋白激酶磷酸化的底物，磷酸化后会从复合物中分离，从而为NF-kB进入细胞核打开了通道。蛋白激酶的激活辅因子是过氧化氢，因此，一波自由基会捕获细胞，引发上述一系列过程，最终激活早期反应基因。c-fos的激活还能促进神经营养因子的合成以及神经突和新突触的形成。高频刺激海马体可诱发长期增强，从而激活zif/268，该基因编码一种锌敏感的DNA结合蛋白。NMDA受体拮抗剂可阻断zif/268的长期增强和激活。

1949年，S.O.赫布（S.O. Hebb）是首批尝试理解大脑信息分析机制并制定行为策略的人之一。他认为，为了完成这些任务，大脑中应该形成一种神经元的功能关联——一个局部的神经元间网络。M.罗森布拉特（M. Rosenblatt）（1961年）通过提出“无监督相关性基础学习”假说，完善并深化了这些想法。根据他所发展的理念，在产生一系列放电的情况下，神经元可以通过某些（通常形态上彼此远离的）细胞通过自我调节而建立关联，从而实现同步。

现代神经化学证实了神经元能够自我调节至共同频率的可能性，这解释了一系列兴奋性“放电”对于神经元间回路建立的功能意义。利用带有荧光标记的谷氨酸类似物并结合现代技术，我们能够证明，即使刺激单个突触，由于所谓的谷氨酸波的形成，兴奋也能扩散到相当远的突触结构。形成这种波的条件是信号在特定频率模式下的可重复性。抑制谷氨酸转运蛋白可增加神经元参与同步过程的程度。

除了与学习（记忆）过程直接相关的谷氨酸能系统外，其他大脑系统也参与记忆的形成。已知学习能力与胆碱乙酰转移酶的活性呈正相关，而与水解该介质的酶——乙酰胆碱酯酶——呈负相关。胆碱乙酰转移酶抑制剂会干扰学习过程，而胆碱酯酶抑制剂则会促进防御反射的发展。

生物胺、去甲肾上腺素和血清素也参与记忆的形成。当条件反射在负性强化（电刺激性疼痛）下发展时，去甲肾上腺素系统会被激活；而在正性强化（食物）下，去甲肾上腺素的代谢率会降低。相反，血清素在正性强化下促进技能发展，并对防御反应的形成产生负面影响。因此，在记忆巩固过程中，血清素系统和去甲肾上腺素系统互为拮抗剂，血清素过度积累引起的紊乱似乎可以通过激活去甲肾上腺素系统来弥补。

多巴胺参与记忆过程的调节具有多因素性。一方面，研究发现它可以通过负强化刺激条件反射的发展。另一方面，它降低神经元蛋白（例如B-50蛋白）的磷酸化，并诱导磷酸肌醇的交换。可以推测，多巴胺能系统参与了记忆的巩固。

兴奋时突触释放的神经肽也参与记忆形成过程。血管活性肠肽使胆碱能受体对介质的亲和力增加数千倍，从而促进胆碱能系统的功能。垂体后叶释放的加压素激素在下丘脑的视上核合成，通过轴突电流传输到垂体后叶，在那里储存在突触囊泡中，然后从那里释放到血液中。这种激素以及垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 在大脑中持续发挥作用，调节记忆过程。需要强调的是，这种效应不同于它们的激素活性——这些化合物的片段，缺乏这种活性，对学习过程的影响与完整分子相同。

非肽类记忆刺激剂几乎无人知晓。例外的是乳清酸盐和吡拉西坦，后者在临床实践中被广泛使用。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的化学类似物，属于所谓的益智药，其作用之一是增加脑血流量。

关于乳清酸在记忆巩固机制中的作用的研究与 20 世纪下半叶神经化学家们的一个奇思妙想有关。这个故事始于 J. McConnell 在原始扁形虫涡虫中开发对光的条件反射的实验。在建立稳定的反射后，他将涡虫横向切成两部分，并测试了从两半再生的动物学习相同反射的能力。令人惊讶的是，不仅从头部获得的个体学习能力增强，而且从尾部再生的个体学习速度也比对照个体快得多。学习两个部分所需的时间是从对照动物再生的个体的 1/3。McConnell 的结论是，获得的反应由积聚在涡虫头部和尾部的一种物质编码。

在其他物体上复现麦康奈尔的实验结果遇到了许多困难，结果这位科学家被斥为江湖骗子，他的文章也不再被所有科学期刊接受发表。这位愤怒的作者创办了自己的期刊，不仅发表了后续实验的结果，还刊登了对审稿人的漫画以及他为回应批评意见而进行的实验的长篇描述。正因麦康奈尔对自己正确性的自信，现代科学才有机会重新分析这些原始的科学数据。

值得注意的是，“受过训练”的涡虫组织中乳清酸含量增加，而乳清酸是RNA合成所必需的代谢物。McConnell的研究结果可以解释为：乳清酸含量的增加为加快学习速度创造了条件。在研究再生涡虫的学习能力时，我们遇到的不是记忆的转移，而是技能向记忆形成的转移。

另一方面，事实证明，当涡虫在RNase存在下进行再生时，只有从头部碎片中获得的个体表现出更高的学习能力。G. Ungar在20世纪末进行的独立实验，使得从具有躲避黑暗反射的动物大脑中分离出一种名为“暗恐惧蛋白”（一种诱导黑暗恐惧的物质）的15元肽成为可能。显然，RNA和一些特定的蛋白质都能够为启动类似于原始个体中激活的功能连接（神经元间网络）创造条件。

2005年是麦康奈尔诞辰80周年，他的实验为分子记忆载体的研究奠定了基础。20世纪初，基因组学和蛋白质组学的新方法应运而生，利用这些方法，人们能够识别转移RNA的低分子片段在巩固过程中的参与。

新的事实使得重新审视DNA不参与长期记忆机制的概念成为可能。在脑组织中发现RNA依赖性DNA聚合酶，并且其活性与学习能力之间存在正相关性，这表明DNA可能参与记忆形成过程。研究发现，食物条件反射的发展会急剧激活大脑皮层中某些DNA区域（负责合成特定蛋白质的基因）。值得注意的是，DNA激活主要影响基因组中很少重复的区域，并且不仅在细胞核DNA中观察到，也在线粒体DNA中观察到，并且在线粒体DNA中观察到的程度更大。抑制记忆的因素会同时抑制这些合成过程。

一些记忆兴奋剂（基于：Ashmarin，Stukalov，1996）

行动的特异性	兴奋剂
	连接类	物质示例
相对特异性的药剂	调节 肽	加压素及其类似物、二肽pEOA、促肾上腺皮质激素及其类似物
	非肽 化合物	吡拉西坦、神经节苷脂
	RNA代谢调节剂	乳清酸盐，低分子量RNA
广谱药物	神经刺激器	苯烷基胺（phenamine）、 苯烷基酮亚胺 （sydnocarb）
	抗抑郁药	2-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-甲基-3,4-二氮杂吩恶嗪二盐酸盐（azaphen）
	胆碱能 系统调节剂	胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂

该表显示了刺激记忆的化合物的例子。

DNA在记忆形成过程中的作用研究，或许能为“是否存在一些条件使得形成的技能或印象能够被遗传”这一问题提供有力的答案。祖先经历的远古事件的基因记忆，或许构成了一些尚未得到解释的精神现象的基础。

一个虽然未经证实但颇具风趣的观点认为，我们每个人在年轻时都会经历梦中的飞翔，这种伴随大脑最终发育成熟的梦境，反映了我们远古祖先在树上过夜时体验到的飞翔感。梦中的飞翔绝不会以坠落告终并非毫无道理——毕竟，那些在坠落时没来得及抓住树枝的远古祖先，虽然在临终前体验过这种感觉，却并没有生育后代……