肺肉瘤病

结节病（Besnier-Beck-Schaumann 病）是一种全身性疾病，其特征是发展产生性炎症，形成上皮样细胞肉芽肿，但不发生坏死，导致吸收或纤维化。

结节病的特征是在一个或多个器官或组织中形成非干酪性肉芽肿；病因不明。肺和淋巴系统最常受累，但结节病可累及任何器官。肺结节病的症状范围从无症状（局限性病变）到运动时呼吸困难，以及罕见情况下的呼吸衰竭或其他器官衰竭（播散性病变）。当肺部受累时，通常首先怀疑该病，并通过胸部X光检查、活检以及排除其他肉芽肿性炎症病因来确诊。糖皮质激素是一线治疗药物。局限性病变的预后良好，而广泛病变的预后较差。

结节病主要影响20至40岁的人群，但偶尔也发生在儿童和老年人中。在世界范围内，非裔美国人和北欧人，尤其是斯堪的纳维亚半岛人群的发病率最高。全球结节病的患病率平均为每十万人20例（不同国家的患病率从10例到40例不等）。该病的临床表现因种族和民族背景而异，非裔美国人和波多黎各人更容易出现胸腔外表现。由于未知原因，肺结节病在女性中略微更常见。

冬季和早春发病率较高。

肺结节病是一种全身性疾病，影响胸内淋巴结、肺、支气管、浆膜、肝脏、脾脏、皮肤、骨骼和其他器官。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

肺结节病的病因是什么？

结节病被认为是遗传易感人群对环境因素的炎症反应所致。病毒、细菌和分枝杆菌感染以及无机物（如铝、锆、滑石粉）或有机物（如松花粉、粘土）均被认为是诱发因素，但尚未得到证实。未知抗原可触发细胞免疫反应，其特征为T细胞和巨噬细胞的聚集、细胞因子和趋化因子的释放以及肉芽肿的形成。有时，家族史或某些群体发病率增高提示遗传易感性、某些暴露史，或人际传播（可能性较小）。

炎症过程导致非干酪性肉芽肿的形成，这是结节病的特征。肉芽肿是由单核细胞和巨噬细胞聚集而成，这些细胞已分化为上皮样和多核巨细胞，周围环绕着淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、成纤维细胞和胶原。肉芽肿最常发生在肺和淋巴结，但也可发生在许多其他器官，包括肝脏、脾脏、眼、鼻窦、皮肤、骨骼、关节、骨骼肌、肾脏、生殖器官、心脏、唾液腺和神经系统。肺中的肉芽肿位于淋巴管沿线，最常发生在细支气管周围、胸膜下和小叶周围区域。

肺结节病的症状

肺结节病的症状取决于病变的部位和范围，并随时间推移而变化，可自发缓解至慢性无症状疾病。因此，需要定期检查以发现各器官的新症状。

结节病的全身症状

系统	失败频率	评论
胸膜肺（肺、胸膜）	> 90%	肉芽肿形成于肺泡隔、细支气管壁和支气管壁，导致肺部弥漫性受累；肺动脉和静脉也会受累 通常无症状。许多患者可自行缓解，但少数患者可导致进行性肺功能障碍，从而导致活动受限、呼吸衰竭甚至死亡。 导致淋巴细胞渗出性积液的发生，通常是双侧的
淋巴系统	90%	大多数患者在胸部X线检查时偶然发现肺门或纵隔受累。其他患者有轻微的外周或颈部淋巴结肿大。
胃肠道 肝脏 脾脏 其他	40-75%	通常无症状；表现为肝功能检查中度升高，CT 增强扫描显示药物蓄积减少 很少导致临床上显著的胆汁淤积、肝硬化 结节病和肉芽肿性肝炎之间的区别尚不明确，因为结节病仅影响肝脏 通常无症状，表现为左上腹疼痛、血小板减少、X 光或 CT 检查发现意外症状 罕见胃肉芽肿报告，罕见肠道受累；肠系膜淋巴结肿大可能引起腹痛
视觉器官	25%	最常见的症状是葡萄膜炎，伴有视力障碍、畏光和流泪。可能导致失明，但通常会自行缓解。 还可发生结膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、泪囊炎、泪腺浸润导致眼睛干涩、视神经炎、青光眼和白内障。 非裔美国人和日本人的眼部受累更为常见 为了尽早发现眼部病变，建议每年检查一到两次。
肌肉骨骼	50-80%	大多数患者无症状，伴有或不伴有酶升高；偶尔出现伴有肌肉无力的无症状或急性肌病 踝关节、膝关节、腕关节、肘关节是最常见的关节炎部位；可能引发慢性关节炎，并伴有雅克畸形或指炎 洛夫格伦综合征——由急性多关节炎、结节性红斑和肺门淋巴结肿大三联征组成。症状多样；在斯堪的纳维亚和爱尔兰女性中更常见，通常对非甾体抗炎药有反应，且通常具有自限性；复发率低 溶骨性或囊性病变；骨质减少
皮肤	25%	结节性红斑：腿部前侧出现红色、坚硬、有压痛的结节；在白种人、波多黎各人和墨西哥人中更常见；通常在 1-2 个月内消退；周围关节常有关节炎（洛夫格伦综合征）；可能是一种良好的预后体征 非特异性皮肤病变；斑疹、斑疹和丘疹、皮下结节以及色素减退和色素沉着也很常见 冻疮性狼疮：鼻子、脸颊、嘴唇和耳朵上出现凸起的斑块；在非裔美国人和波多黎各人中更常见；常与肺纤维化有关；预后不良的征兆
神经系统	<10%	脑神经病变，尤其是第7脑神经（导致面瘫）和第8脑神经（导致听力损失）。周围神经病变和视神经病变也很常见。任何一对脑神经都可能受到影响。 中枢神经系统受累，通常表现为小脑和脑干区域的结节性病变或弥漫性脑膜炎症 下丘脑性尿崩症、多食症和肥胖症、体温调节障碍和性欲改变
肾脏	10%	无症状性高钙尿症最常见；间质性肾炎；肾结石和肾钙化引起的慢性肾衰竭，部分患者需要肾移植（透析或移植）
亲切	5%	传导阻滞和心律失常最为常见，可能导致猝死；限制性心肌病（原发性）或肺动脉高压（继发性）引起的心力衰竭也是可能的。 暂时性乳头肌功能障碍，罕见心包炎 在日本人中更为常见，心肌病是结节病最常见的死亡原因
生殖	很少	有报道称该病可损害子宫内膜、卵巢、附睾和睾丸。不影响生育能力。该病可能在妊娠期间消退，分娩后复发。
口腔	<5%	最常见的是无症状的腮腺肿胀；也可能是伴有口干症的腮腺炎；可能是干燥性角结膜炎的一个组成部分 赫里福德综合征（也称为葡萄膜腮腺热）：葡萄膜炎、腮腺双侧肿胀、面瘫和慢性发热 口腔冻疮性狼疮可导致硬腭变形，并影响脸颊、舌头和牙龈
鼻窦	<10%	急性和慢性鼻窦黏膜肉芽肿性炎症，其症状与单纯过敏性和感染性鼻窦炎难以区分。活检可确诊。冻疮性狼疮患者更常见。
内分泌	很少	下丘脑区和垂体柄的浸润可引起全垂体功能减退；可引起甲状腺浸润而无功能障碍；高钙血症导致继发性甲状旁腺功能减退
精神的	10%	抑郁症常伴发。这是否是结节病的首发症状尚不确定，更多情况下，这是对疾病长期病程和频繁复发的反应。
血液学	<5-30%	淋巴细胞减少；慢性病性贫血；由于骨髓肉芽肿浸润引起的贫血，有时导致全血细胞减少；脾脏滞留导致血小板减少；白细胞减少

大多数病例可能无症状，因此无法确诊。超过90%的成年结节病患者会出现肺部受累。

肺结节病的分期

阶段	定义	自发缓解率
0	正常胸部X光检查	缓解很常见；与预后无关
1	双侧根部淋巴结肿大、气管旁淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大，无实质浸润	60-80%
2	双侧肺门/纵隔淋巴结肿大，伴间质浸润（通常为上肺野）	50-65%
3	弥漫性间质浸润，无根部淋巴结肿大	<30%
4	弥漫性纤维化，常与纤维汇合形成、支气管牵引性扩张、牵引性囊肿有关	0%

肺结节病的症状可能包括呼吸短促、咳嗽、胸部不适和喘息。疲劳、不适、虚弱、厌食、体重减轻和低烧也很常见；结节病是不明原因发热的常见原因。通常唯一的体征是淋巴结肿大，即淋巴结肿大但无压痛。结节病的全身表现多种多样，因种族、性别和年龄而异。黑人更容易出现眼部、肝脏、骨髓、外周淋巴结和皮肤受累（但不出现结节性红斑）。女性更容易出现结节性红斑，并更容易出现神经系统或眼部受累。男性和老年患者更容易出现高钙血症。在 4 岁以下儿童中，关节炎、皮疹和葡萄膜炎是最常见的表现。在这个年龄段，结节病可能与幼年型类风湿性关节炎混淆。

肺结节病的分类

肺结节病最常见且最容易的分类是 K.Wurm 分类。

遗憾的是，K. Wurn 的分类并未涵盖结节病的所有临床表现。尤其是，没有迹象表明结节病可能同时存在肺部和肺外表现，并且未反映病理过程的活动性。在这方面，AG Khomenko 的分类值得高度重视。

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

呼吸道结节病的分类（K. Wurm，1958）

• I 胸内淋巴结孤立性肿大（纵隔淋巴结肿大）
• II 胸内淋巴结及肺脏联合损害
  • II-A 肺部图案增加，其网状变形（肺根部和下部过度的环状图案）
  • II-B 双侧双肺广泛性小局灶性阴影（粟粒型）
  • II-B 双侧双肺广泛性中焦阴影（直径 3-5 毫米）
  • II-G 双侧双肺广泛大面积阴影（直径 9 毫米或以上）
• III 纵隔淋巴结肿大与明显的广泛性纤维化和大的融合形成相结合：
  • III-A 位于肺下部
  • III-B 位于肺的上部和中部

[ 11 ]、[ 12 ]、[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]

肺结节病的诊断

肺结节病最常被怀疑为胸片检查结果偶然发现肺门淋巴结肿大。这些改变是该病最常见的影像学特征，也可预测肺部受累患者可能自发缓解。因此，对于疑似结节病的患者，如果尚未进行胸片检查，应首先进行胸片检查。

由于肺部受累较为常见，胸片正常通常可排除诊断。如果胸片正常但仍怀疑该病，则应进行高分辨率胸部CT扫描，该扫描对发现肺门和纵隔淋巴结肿大更为敏感。晚期（II-IV期）的CT表现包括支气管血管连接处和支气管壁增厚；小叶间隔结节性改变；毛玻璃样浸润；实质结节、囊肿或空洞；和/或牵引性支气管扩张。

当影像学检查提示结节病时，确诊的途径是活检时发现非干酪性肉芽肿，并排除肉芽肿性疾病的其他病因。诊断需要选择合适的活检部位，排除肉芽肿性疾病的其他病因，并确定疾病的严重程度和范围，以评估是否需要治疗。

活检部位可通过体格检查和触诊确定；外周淋巴结、
皮肤病变和结膜易于活检。然而，对于胸内淋巴结肿大的患者，首选支气管镜经支气管活检，因为由经验丰富的操作者操作时敏感性可接近 90%。当支气管镜经支气管活检无法确诊时，电视辅助胸腔镜可获取肺组织。如果存在肺门或纵隔淋巴结肿大而无肺部浸润，有时也会进行纵隔镜检查，尤其是在淋巴瘤需要鉴别诊断的情况下。然而，即使患者仅在 X 光片或 CT 上显示纵隔淋巴结肿大，经支气管活检通常也能确诊。开放式肺活检是获取组织的另一种选择，但需要全身麻醉，现在很少进行。当无法进行活检时，临床和 X 光片结果可能足以准确诊断 I 期或 II 期疾病。

必须排除其他诊断，尤其是在肺结节病症状和影像学征象轻微的情况下，因为肉芽肿性炎症可由许多其他疾病引起。应进行活检组织真菌和分枝杆菌培养。应分析职业危害史（硅酸盐、铍）和环境因素（碎干草、鸟类和其他过敏性肺炎的抗原诱发因素）；并进行感染性抗原检测（结核病、球孢子菌病、组织胞浆菌病）。应尽早进行无反应性结核菌素皮肤试验。

疾病严重程度可通过肺功能和脉搏血氧饱和度评估。早期肺功能检查通常正常，但晚期疾病会显示一氧化碳弥散能力（DL^）受限和下降。有时还会出现气流阻塞，这可能提示支气管黏膜受累。静息状态下脉搏血氧饱和度通常正常，但如果肺部受累范围更广，则可能显示运动时出现去氧饱和。静息和运动状态下的动脉血气分析比脉搏血氧饱和度更敏感。

推荐的肺外疾病筛查检查包括心电图、裂隙灯眼科检查以及常规肝肾功能检查。当症状提示心脏、神经系统或风湿性疾病受累时，超声心动图、脑影像学检查、腰椎穿刺、骨扫描或MRI扫描以及肌电图检查可能有帮助。通常不建议进行腹部造影CT检查，但该检查可能显示肝脏或脾脏受累的证据，例如器官肿大和高信号病变。

实验室检查在确定诊断和器官受累程度方面也发挥着额外的作用。血细胞计数、电解质（包括钙）、血尿素氮、肌酐和肝功能检查通常有助于识别胸外病变。血细胞计数可能显示贫血、嗜酸性粒细胞增多或白细胞减少。由于活化的巨噬细胞产生维生素 D类似物，血清钙可能升高。肾脏和肝脏结节病的血尿素氮、肌酐和肝功能检查可能会升高。高丙种球蛋白血症可能导致总蛋白升高。红细胞沉降率升高是非特异性的。即使对于血清值正常的患者，也建议收集24 小时尿钙以排除高钙尿症。血清血管紧张素转换酶 (ACE) 水平升高也提示有结节病，但不具有特异性；服用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂的患者其血管紧张素转换酶 (ACE) 水平可能降低，而其他多种疾病（例如甲状腺功能亢进、戈谢病、硅肺病、分枝杆菌感染、过敏性肺炎）患者的血管紧张素转换酶 (ACE) 水平可能升高。ACE 检测可能有助于监测确诊结节病患者的病情活动性和治疗反应。脑脊液中 ACE 水平升高可能有助于中枢神经系统结节病的诊断。

其他补充检查包括支气管肺泡灌洗和镓扫描。支气管肺泡灌洗结果差异很大，但在相应的临床情况下，淋巴细胞增多（淋巴细胞> 10%）和/或灌洗液CD4+/CD8+比率大于3.5具有诊断意义。然而，缺乏这些改变并不能排除结节病。

在缺乏组织学确认的情况下，全身镓扫描可能提供有用信息。纵隔和肺门淋巴结（λ征）以及泪腺、腮腺和唾液腺（熊猫征）的对称性摄取增加是结节病的显著特征。接受泼尼松龙治疗的患者，阴性结果不具有参考价值。

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

肺结节病的治疗

由于肺结节病通常会自发消退，无症状患者和轻度症状患者无需治疗，但应定期监测病情是否恶化。这些患者的监测可能包括定期X线检查、肺功能检查（包括弥散功能）以及胸外疾病标志物（例如，常规肾功能和肝功能检查）。无论疾病处于哪个阶段，对于症状恶化、活动受限、肺功能明显异常或恶化、X线片上出现令人担忧的改变（空洞、纤维化、成群病变、肺动脉高压征象）、心脏、神经系统或眼部受累、肾功能或肝功能不全、或有毁容性皮肤或关节病变的患者，均需进行治疗。

肺结节病的治疗以糖皮质激素为主。标准方案为泼尼松龙，剂量为0.3至1 mg/kg，每日一次，具体剂量取决于症状和病变严重程度。也可采用交替给药方案（例如，泼尼松龙40至60 mg，每日一次或隔日一次）。罕见情况下，每日剂量超过40 mg；然而，对于伴有眼部、心脏或神经系统并发症的患者，可能需要更高剂量来治疗。治疗反应通常在2至4周内出现，因此可在4周和12周时重新评估肺结节病的症状、胸片和肺功能检查结果。慢性、无症状病例的反应可能更慢。治疗反应后，应逐渐减量至维持剂量（例如，如果可能，泼尼松龙隔日一次<10 mg），如果病情缓解，则应持续治疗至少12个月。最佳治疗持续时间尚不清楚。过早减量可能导致复发。如果治疗无效或疗效不明确，应逐渐停药。大多数患者最终可以停用糖皮质激素，但由于50%的病例会出现复发，因此应进行随访检查，通常每3至6个月一次。如果出现症状和体征复发，包括呼吸困难、关节痛、发热、肝功能衰竭、心律失常、中枢神经系统症状、高钙血症、眼部受累、局部用药无效以及毁容性皮肤病变，则应恢复肺结节病的糖皮质激素治疗。

关于吸入性糖皮质激素治疗肺结节病的数据尚不明确，但一些研究表明，这种给药途径可能减轻支气管内受累患者的咳嗽。局部用糖皮质激素可能对某些皮肤病和眼部受累的病例有效。

约10%需要治疗的患者对糖皮质激素耐受剂量存在抵抗，需要进行为期6个月的甲氨蝶呤试验，起始剂量为每周口服2.5毫克，随后增至每周10-15毫克，并维持白细胞计数>3000/μl。甲氨蝶呤和糖皮质激素初始联合使用；8周后，糖皮质激素剂量可减少，许多情况下甚至可停药。然而，甲氨蝶呤达到最佳疗效可能需要6-12个月。在这种情况下，应更缓慢地减少泼尼松龙的剂量。初始阶段应每1-2周进行一次连续血细胞计数和肝酶检测，达到稳定剂量后每4-6周进行一次。建议服用甲氨蝶呤的患者补充叶酸（每日一次，每次1毫克）。

其他药物已被证明对少数对糖皮质激素耐药或出现不良反应的患者有效。这些药物包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氯喹或羟氯喹、沙利度胺、己酮可可碱和英夫利昔单抗。

羟氯喹200毫克，每日3次口服，在治疗结节病的毁容性皮肤病变和高钙尿症方面，可能与糖皮质激素一样有效。虽然免疫抑制剂对耐药病例通常更有效，但停药后常出现复发。

目前尚无药物可以持续预防肺纤维化。

对于患有终末期肺病的患者来说，肺移植是一种选择，尽管移植的器官可能会复发。

肺结节病的预后如何？

虽然自发康复很常见，但该病的严重程度和表现形式极其多样，许多患者需要重复使用糖皮质激素。因此，定期监测复发至关重要。约 90% 自发康复的患者在确诊后的前 2 年内康复；不到 10% 的患者在 2 年后复发。2 年内未获得缓解的患者可能患有慢性疾病。30

% 的肺结节病患者被认为是慢性的，10-20% 的患者患有持续性疾病。1-5% 的结节病患者会死亡。伴有呼吸衰竭的肺纤维化是世界范围内最常见的死因，其次是曲霉球引起的肺出血。然而，在日本，最常见的死因是浸润性心肌病，可导致心力衰竭和心律失常。

肺外结节病患者和黑人的预后较差。无胸外疾病的白人患者中，89% 可痊愈，黑人患者中，76% 可痊愈；有胸外表现的白人患者中，70% 可痊愈，黑人患者中，46% 可痊愈。结节性红斑和急性关节炎是预后良好的特征。葡萄膜炎、冻疮性狼疮、慢性高钙血症、神经结节病、肾钙化、心肌疾病和广泛的肺部受累是肺结节病的预后不良特征。然而，接受治疗和未接受治疗的患者之间的长期预后差异不大，且完成治疗后复发很常见。