弥漫性毒性甲状腺肿的病因

目前，弥漫性毒性甲状腺肿（DTG）被认为是一种器官特异性自身免疫性疾病。其遗传性已得到证实，因为存在甲状腺肿家族史、患者亲属血液中检测到甲状腺抗体、家族成员中其他自身免疫性疾病的发病率较高（I型糖尿病、Addison病、恶性贫血、重症肌无力），并且存在特异性HLA抗原（HLA B8、DR3）。情绪压力常可诱发该病。

弥漫性毒性甲状腺肿（格雷夫斯病）的发病机制是由遗传缺陷引起的，似乎是T淋巴细胞抑制因子的缺乏，导致T淋巴细胞辅助细胞的受阻克隆发生突变。免疫功能正常的T淋巴细胞与甲状腺自身抗原发生反应，刺激自身抗体的形成。弥漫性毒性甲状腺肿的免疫过程的独特之处在于，自身抗体对细胞具有刺激作用，导致腺体功能亢进和肥大；而在其他自身免疫性疾病中，自身抗体具有阻断作用或与抗原结合。

致敏B淋巴细胞在相应抗原的作用下，会形成特异性免疫球蛋白，刺激甲状腺并模拟促甲状腺激素（TSH）的作用。这些免疫球蛋白统称为促甲状腺激素抗体（TSI）。免疫球蛋白分泌的推测原因是T细胞抑制剂的功能活性降低或缺乏。TSI并非弥漫性毒性甲状腺肿的特异性体征。亚急性甲状腺炎和桥本甲状腺炎患者体内可能存在此类抗体。

除了针对甲状腺细胞胞质膜受体（可能是 TSH 受体）的 TSI 抗体外，在患有弥漫性毒性甲状腺肿的患者中还经常检测到针对其他甲状腺抗原（甲状腺球蛋白、第二种胶体成分、微粒体部分、核成分）的抗体。在接受碘制剂的患者中，检测到针对微粒体部分的抗体的频率更高。考虑到它们对甲状腺的滤泡上皮具有损害作用的事实，有可能解释在患有弥漫性毒性甲状腺肿或地方性甲状腺肿的患者中长期使用碘制剂会导致 Jod-Basedow 综合征（碘依赖性）的发展。滤泡上皮的损害导致大量甲状腺激素涌入血液，并出现甲状腺毒症的临床表现或在服用碘制剂的背景下缓解后加重。碘巴塞多病的临床表现与真正的巴塞多病并无区别。碘摄入引起的甲状腺功能亢进症的一个显著特征是甲状腺对碘同位素的吸收不足或吸收率低。

此前，人们认为甲状腺功能亢进症是由于促甲状腺激素（TRH）分泌增多而引起的。后来发现，由于高浓度的甲状腺激素抑制了垂体功能，这种疾病患者的TSH水平通常保持不变或降低。在极少数情况下，有些患者患有促TSH分泌的垂体腺瘤，虽然血浆中的TSH含量显著升高，但TSH对TRH却没有反应。在某些类型的甲状腺功能亢进症中，血液中的TSH和甲状腺激素含量同时升高。人们认为促甲状腺细胞对甲状腺激素存在部分抵抗，从而导致出现甲状腺毒症的症状。

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病理解剖学

弥漫性毒性甲状腺肿被归类为原发性甲状腺增生和肥大。甲状腺表面光滑，切面组织致密均匀，呈灰粉色，有时有光泽或呈胶状。可见小点状白色内含物（淋巴样浸润）、病灶或纤维组织层。组织学上，弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）可分为三种主要类型：

1. 增生性改变并发淋巴组织浸润；
2. 无淋巴组织浸润；
3. 胶体增生性甲状腺肿，具有甲状腺上皮功能增强的形态学特征。

第一种类型为经典型。其特征为甲状腺上皮增生，滤泡内形成乳头状突起，使其呈现星状外观。滤泡上皮通常较低，呈圆柱形或立方体。基质淋巴样浸润程度不一，且呈局灶性。当淋巴样浸润弱时，淋巴细胞灶主要位于包膜下。淋巴样浸润的程度与抗甲状腺抗体滴度以及嗜酸细胞反应的严重程度直接相关。此类甲状腺有时可发展为局灶性自身免疫性甲状腺炎。在某些情况下，可观察到弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）发展为自身免疫性甲状腺炎。

该疾病的第二种变体主要发生在年轻人中。甲状腺上皮增生尤为明显。甲状腺上皮增生伴随小滤泡的形成，滤泡内衬有圆柱形上皮，少数情况下为立方体上皮。此类滤泡大部分含有少量液体、大量吸收的胶体或完全不含胶体。滤泡彼此靠近。这就是所谓的实质型腺体结构。

胶体增生性甲状腺肿与地方性胶体甲状腺肿不同，其特征是滤泡上皮增生，形成大量乳头状突起或桑德森垫。滤泡上皮多呈立方体，形态学特征提示功能活动增强。滤泡内大部分胶体为液体，且被大量吸收。

弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）复发时，甲状腺结构常重复首次切除的甲状腺组织的结构，但常可见包膜下和间质纤维化及结节形成倾向。

近年来，与弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）相关的原发性甲状腺癌发病率有所上升。这些癌通常为微癌，主要为高分化癌：乳头状癌（例如Graham腺癌）、滤泡状癌或混合型癌，切除后患者通常可痊愈。我们尚未观察到此类病例出现复发或转移。

死于心力衰竭的弥漫性毒性甲状腺肿（格雷夫斯病）患者，心脏中度扩大，心房扩张，轻度肥大，双侧心室扩张。左心室心肌可见坏死和纤维化灶。胸腺、颈部淋巴结甚至扁桃体常肿大。肝脏可出现脂肪性营养不良。骨骼有时出现破骨细胞活性增强，并伴有骨吸收。甲状腺毒性肌病的特征是骨骼肌萎缩，并伴有脂肪浸润。