儿童急性链球菌感染后肾小球肾炎

急性链球菌感染后肾小球肾炎（急性肾小球肾炎、急性肾炎、感染后肾小球肾炎）是一种以肾小球为主、肾脏弥漫性损害的免疫复合物性疾病，发生于链球菌感染（扁桃体炎、脓疱病、猩红热、脓皮病等）后10-14天，以肾病综合征为特征。

ICD-10 代码

• N00.急性肾病综合征。
• N00.0. 伴有轻微肾小球异常的急性肾病综合征。
• N04.肾病综合征。

儿童急性肾小球肾炎的流行病学

链球菌感染后肾小球肾炎的发病率平均为每十万名儿童32.4例。大多数病例为散发性病例，很少发生流行性暴发。在冬春季节，链球菌感染后肾小球肾炎与急性呼吸道病毒感染有关，而在夏秋季节，则与脓皮病有关。近几十年来，发达国家肾小球肾炎的发病率已下降至所有肾小球肾炎的10-15%，这与社会经济条件的改善有关。在发展中国家，链球菌感染后肾小球肾炎占所有肾小球肾炎的40-70%。发病高峰发生在学龄前和小学阶段（5-9岁），不到5%的儿童在2岁前患有肾小球肾炎。链球菌感染后肾小球肾炎在男孩中的发病率是男孩的2倍。近年来，俄罗斯急性链球菌感染后肾小球肾炎的发病率有所上升，这与儿童链球菌感染率的增加有关，因为出现了对临床常用抗菌药物耐药的菌株。

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儿童急性肾小球肾炎的病因

80%-90%的急性肾小球肾炎病例可以确定病因，而慢性病例只有5%-10%可以确定病因。

急性肾小球肾炎的主要病因

• 具有传染性。
  • 细菌：A组β溶血性链球菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、棒状杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、支原体、耶尔森氏菌、脑膜炎球菌。
  • 病毒：乙肝病毒、麻疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒，较少见的还有单纯疱疹病毒。
  • 寄生虫：疟原虫、弓形虫、血吸虫。
  • 真菌：念珠菌。
• 无传染性。
• 外来蛋白质。
• 精华液。

儿童急性肾小球肾炎最常见的病因是既往链球菌感染，因此所有指南均需区分急性链球菌感染后肾小球肾炎 (GN)。儿童在急性肾小球肾炎发病前 1-3 周，通常会出现扁桃体炎、咽炎、皮肤感染，以及较为少见的猩红热。这些疾病由 A 组 β 溶血性链球菌引起，上呼吸道感染后最常见的 M 型菌株为 1、3、4、6、12、25、49，皮肤感染后最常见的 M 型菌株为 2、49、55。这些类型被称为致肾炎性链球菌，其中最常见的是 12 型和 49 型菌株。

其他细菌抗原引起疾病的频率较低。

少数儿童急性肾小球肾炎是由病毒抗原引起的。穿刺活检可通过免疫荧光检查发现沉积物中存在病毒抗原。原生动物和真菌引起的疾病在急性肾小球肾炎（AGN）病因中的作用甚至更小。

解决因素可能包括：冷却、过度日晒、身体创伤。

小儿急性肾小球肾炎的发病高峰出现在秋冬季节，气温较低，湿度较大。

急性肾小球肾炎的病因是什么？

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急性肾小球肾炎的发病机制

在儿童急性肾小球肾炎的发病机制中，可区分出两种机制：免疫复合物和非免疫复合物。

大多数真性肾小球肾炎都与免疫复合物有关，其中可溶性免疫复合物“抗原-抗体”沉积在肾小球内。免疫复合物可以在血液循环中形成——循环免疫复合物 (CIC)——或在肾脏组织原位形成。CIC 的形成基于一种旨在清除抗原的保护机制。在抗原过量的情况下，抗体产生增加，复合物体积增大，它们激活补体，并被单核吞噬系统从循环中清除。一些未被吞噬的免疫复合物会通过血液输送到肾脏，沉积在肾小球毛细血管中，从而引发肾小球肾炎。导致 CIC 沉积的其他因素包括：

• 肾小球毛细血管的内皮表面较大；
• 大量血液流经肾小球；
• 抗原带正电荷，因为与带正电荷的抗原形成的复合物会沉积在带负电荷的肾小球毛细血管壁上。免疫复合物性肾小球肾炎因免疫复合物（IC）的定位、免疫球蛋白的种类以及肾组织中补体成分的存在而不同。

免疫复合物可以以不同的方式在肾脏中以及在肾小球的不同结构中形成和沉积：

• 来自循环（CIC），而它们位于内皮下和/或系膜内；
• IK 可以由针对肾小球抗原或与肾小球基底膜无关的抗原的抗体“原位”形成。在这种情况下，IK 位于上皮下；
• 这些可能是变异的免疫球蛋白，而非免疫复合物。例如，免疫球蛋白A的聚合体沉积在系膜区。

免疫复合物吸引炎症细胞（中性粒细胞、单核细胞、血小板）至其沉积部位，并产生促炎细胞因子（IL-1、TNF、TGF-α）。细胞因子激活血管活性物质的积聚，导致基底膜损伤、破裂和通透性增加。肾脏通过系膜细胞和内皮细胞的增生来应对损伤。形成炎性浸润。毛细血管内皮损伤导致局部凝血系统激活和壁层血栓形成，血管管腔变窄。炎症会导致血尿、蛋白尿和肾功能障碍。出现急性增生性肾小球肾炎（GN）的症状，通常伴有自主神经系统（ANS）的临床表现。

在非免疫复合物性肾小球肾炎中，细胞介导的免疫反应会发展。在这种情况下，T淋巴细胞的病理性克隆的出现起着主导作用，它刺激淋巴因子的过度产生，从而损害肾小球。

T淋巴细胞的病理性克隆可能由于原发性缺陷而存在，也可能由于免疫复合物的影响而出现，这些免疫复合物不在肾小球内，但能够激活病理性T淋巴细胞克隆。T细胞功能障碍会促进血管活性白细胞介素的过度产生。细胞因子的作用对象是肾小球上皮细胞，这些细胞负责合成带负电荷的蛋白聚糖和唾液蛋白，这些蛋白聚糖和唾液蛋白是肾小球基底膜的一部分。这会导致基底膜 (BM) 和足细胞失去负电荷。神经氨酸酶（一种病毒毒素）也可能直接作用于基底膜。基底膜和足细胞失去负电荷会导致大量细分散蛋白质（主要是白蛋白）的选择性丢失。表达性蛋白尿会导致一种称为肾病综合征 (NS) 的临床和实验室综合征。

急性肾小球肾炎的病理形态学

儿童急性链球菌感染后肾小球肾炎的特征是弥漫性毛细血管内增生。肾小球可见系膜细胞和内皮细胞增生。肾小球内毛细血管袢肿胀，管壁增厚。毛细血管管腔变窄。发病前4周，肾小球内存在炎症细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞。上皮细胞增生较少。肾小球包膜下间隙也变窄。骨髓增厚或变薄，并可见破裂。

电子显微镜显示大块沉积物呈驼峰状（IR+C+），位于 BM 的内侧或外侧，较少见的是，以块状沉积物的形式位于 BM 内部。

免疫组织学检查时，可在沉积物中发现补体成分、各种免疫球蛋白（B、M、A、E）、链球菌抗原或其他抗原。

急性肾小球肾炎伴肾病综合征的形态学变体最常出现在儿童中，且病变轻微。这种疾病被称为“足细胞小腿”疾病。光学显微镜无法检测病理。直到电子显微镜的出现才使得研究足细胞的变化成为可能。电子显微镜显示足细胞发生了严重的变化，表现为整个毛细血管壁上的小腿变形、融合和缺失。小腿相互融合，形成一层厚度不均匀的膜，覆盖在基底膜 (BM) 上。

骨髓（BM）保持不变，保持其结构和厚度。肾小管上皮细胞出现蛋白质和脂肪变性。这是由于大量蛋白尿和脂质尿导致肾小管上皮细胞负担过重所致。糖皮质激素治疗可使足细胞结构恢复正常。

急性肾小球肾炎伴肾病综合征

急性肾炎综合征 (ANS) 是急性肾小球肾炎的典型症状。7 至 14 岁的学龄儿童最易患此病。ANS 在感染（通常是链球菌感染）后 1-6 周内发病。潜伏期内，患儿的病情通常良好。他们通常会开始上学，但随后病情再次恶化：嗜睡、不适、食欲不振。

急性肾小球肾炎伴肾病综合征的诊断主要标准：

• 中度水肿，蛋白质和白蛋白水平正常，BCC 增加；
• 动脉高血压；
• 表现为肉眼可见或镜下血尿、蛋白尿少于 2 克/天、非选择性的泌尿系统综合征。

该病发病迅速、急性，并伴有典型的三联症状：水肿、动脉高血压、肉眼可见血尿。患儿可出现不适、头痛、恶心、呕吐、尿色改变和尿量减少等症状。这些症状的严重程度各不相同。

较为少见的是，该疾病逐渐发展，临床和实验室变化很少。

检查时，常可发现因血管痉挛引起的眼睑、小腿肿胀和皮肤苍白。血管痉挛也表现在眼底视网膜上。患者可能主诉头痛和腰痛，这是由于肾包膜因肿胀而拉伸所致。

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急性肾病综合征主要症状的发病机制

浮肿

水肿是自主神经系统（ANS）的主要表现之一，发生于60%-80%的患者。水肿严重程度差异很大：从晨起眼睑肿胀到面部、小腿和腹前壁的严重肿胀。极少数情况下，可出现囊性水肿：胸水、心包积水、腹水。在水肿加重期间，患者体重可能增加2-5公斤。水肿逐渐出现，质地致密，略有活动。

水肿形成的机制：

• 由于肾小球滤过率降低而导致循环血量增加 - 血容量过多;
• 钠和水潴留（原醛固酮增多症，抗利尿激素（ADH）分泌增加）；
• 由于链球菌的透明质酸酶活性、组胺的释放和激肽释放酶-激肽系统的激活，导致血管通透性增加。

外周水肿的形成可被认为是一种代偿机制，因为部分液体从血管床移入组织，降低了血容量，从而预防了并发症的发生。肝脏和脾脏肿大也可能与液体沉积有关。通常，通过无盐饮食和利尿剂可以轻松缓解水肿。水肿持续时间为5-14天。

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动脉高血压

动脉高血压是急性肾小球肾炎 (AGN) 的严重症状之一，60% 至 70% 的患者会出现这种情况。患者会主诉头痛、恶心、呕吐。动脉高血压发展迅速，常伴有子痫和急性心力衰竭等并发症。动脉高血压本质上是收缩压-舒张压的叠加，但收缩压会大幅升高。AGN 的动脉高血压机制如下：

• 由于肾小球滤过率、水和钠潴留减少而导致血容量过多，即循环血量（VCB）增加；
• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活所起的作用要小得多。

由于动脉高血压的主要机制是血容量过高，因此治疗简便（无盐饮食、利尿剂），且较少需要使用降压药物。不应使用增加血容量（BCC）的药物。高血压综合征的持续时间为7-14天。

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泌尿系统综合征

少尿是指正常尿量减少20-50%。少尿是由于肾小球滤过率降低、水和钠重吸收增加、“抗利尿作用”的产生以及抗利尿激素（ADH）分泌增加所致。尿液相对密度高。少尿发生在疾病初期，持续3-7天。

血尿是泌尿系统综合征的主要表现之一，100% 的患者均有血尿。60%-80% 的患者在发病初期即出现肉眼可见血尿，其严重程度在 3-4 周内逐渐减轻。大多数患者血尿在 8-10 周内完全消失，但部分患者血尿可持续 6-12 个月。

血尿与骨髓通透性增加及骨髓破裂有关。尿液中出现异形红细胞（形状改变，不规则），这是由于其来源于肾小球。也可能出现红细胞管型。

蛋白尿是肾脏损害的主要征兆之一，所有病例均需确定每日蛋白质流失量。正常情况下，每日蛋白质流失量为100-200毫克/天。在自主神经系统（ANS）中，每日蛋白尿量在1至2.5克/天之间波动。尿液中流失的蛋白质来源于血浆，包含大小不同的蛋白质，因此蛋白尿具有非选择性。蛋白尿的主要机制是基底膜的结构变化（孔径增大、出现裂缝）和功能变化（负电荷丢失）。蛋白尿在发病后2-3周逐渐减少。长期蛋白尿量高达1.5-2克/天是预后不良的征兆。

ANS患者在发病第1周可出现白细胞尿，为非细菌性白细胞尿，可解释为1-2周内炎症灶内存在主动免疫炎症，以中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞为主。

早期可能出现管状尿（30-60%）。结构上，管状尿由管状蛋白（Tamm-Horsfall尿蛋白）组成，内含有形成分、上皮细胞和碎屑。活动性肾小球肾炎（AGN）患者，可能出现红细胞、颗粒状管状尿。

急性肾小球肾炎的发病机制

儿童急性肾小球肾炎的症状

ANS 的病程通常呈周期性，临床和实验室参数逐渐下降。

首先，临床症状消失，发病第一周内尿量和血压恢复正常，水肿消失，尿素和肌酐浓度下降。补体水平在6-8周内恢复正常，尿沉渣改变消失较慢。肉眼血尿在2-3周内消失，蛋白尿在3-6个月内消失，镜下血尿在一年内消失。

急性肾小球肾炎的症状

分类

急性肾小球肾炎的临床分型

急性链球菌感染后肾小球肾炎的临床表现	病理过程的活动	肾功能状况
肾病综合征（NS） 孤立性尿道综合征 伴有血尿和动脉高血压的肾病综合征	最初表现的时期。 逆向发展时期。 向慢性肾小球肾炎转变	无肾功能损害。 肾功能受损。 急性肾衰竭

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儿童急性肾小球肾炎的诊断

除了临床表现外，实验室诊断对于诊断也非常重要。

发病初期的一般血液检查可发现伴有高血容量的贫血，即相对性贫血。可发现轻微的白细胞增多和血沉增快。

ASL-O 浓度的增加以及从咽喉和鼻腔中分离出溶血性链球菌证实了链球菌的病原学作用。

CRH和血清类粘液含量增加提示炎症，CIC、免疫球蛋白（G、M）含量增加，补体C3浓度降低提示免疫功能异常。总蛋白和白蛋白含量可能略有降低，胆固醇含量可能升高。

少尿初期，尿素及肌酐浓度可增高，尿比重高，视为急性肾衰竭。

超声诊断显示肾脏体积增大，结构分化受到破坏。

急性肾小球肾炎的诊断

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与其他专家会诊的指征

如果出现持续性动脉高血压，需要请眼科医生会诊，检查眼底以排除视网膜血管病。如果怀疑患有慢性扁桃体炎或腺样体炎，则需要请耳鼻喉科医生会诊，以确定治疗方法（保守治疗、手术治疗）。如果孩子有龋齿，则需要请牙医会诊，进行口腔清洁。

儿童急性肾小球肾炎的治疗

急性链球菌感染后肾小球肾炎的一般治疗原则包括遵守治疗方案和饮食，根据疾病的临床病程和并发症的特点进行病因治疗和致病治疗。

住院指征

如果出现持续性动脉高血压、严重蛋白尿、肾功能状态下降、长期大量血尿，则需要将孩子住院，以便与其他类型的肾小球肾炎进行鉴别诊断，进行最佳治疗，并确定肾脏随时间的功能状态。

急性肾小球肾炎的非药物治疗

对于伴有肾病综合征和动脉高血压的急性链球菌感染后肾小球肾炎，应卧床观察直至血压恢复正常（>1周）。随着患者感觉好转、血压下降，可逐渐延长治疗方案。

必须限制液体、食盐和蛋白质的摄入。液体的摄入量应根据前一天的尿量来计算，并考虑肾外丢失（学龄儿童约为500毫升）。当血压恢复正常且水肿症状消失后，应从每天1克开始逐渐增加盐的摄入量。限制动物蛋白的摄入量（每天每公斤体重最多0.5克）需持续2-4周，直至血液中的肌酐和尿素浓度恢复正常。

对于无急性链球菌感染后肾小球肾炎肾外表现的孤立性尿路综合征，通常无需限制治疗方案和饮食。遵照Pevzner的表5进行治疗。

急性肾小球肾炎的药物治疗

对于患有急性链球菌感染后肾小球肾炎的儿童的动脉高血压，可使用噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂作为抗高血压药物。

噻嗪类利尿剂中，呋塞米口服（肌肉注射或静脉注射），每次1-2毫克/公斤体重，每日1-2次，必要时剂量可增至3-5毫克/公斤。钙通道阻滞剂中，硝苯地平舌下含服，每次0.25-0.5毫克/公斤体重，分2-3次服用；或氨氯地平口服，每次2.5-5毫克，每日1次，直至血压恢复正常。如肾功能正常，无高钾血症，且钙通道阻滞剂疗效不足，则可考虑使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：卡托普利口服，每次0.5-1.0毫克/公斤体重，分3次服用；或依那普利口服，每次5-10毫克/公斤体重，分1-2次服用。

对于患有急性链球菌性肾小球肾炎的青少年，可使用血管紧张素II受体阻滞剂作为降压药（氯沙坦25-50毫克，口服，每日一次；缬沙坦40-80毫克，口服，每日一次）。β受体阻滞剂在儿童中的使用频率较低。

无论疾病的临床病程如何，均需根据链球菌菌群的敏感性进行抗菌治疗。最常用的是青霉素类抗生素：阿莫西林，每日30毫克/千克，分2-3次口服，持续2周；或阿莫西林+克拉维酸，每日20-40毫克/千克，分3次口服，持续2周（阿莫西林克拉维酸钾、奥格门汀、弗莱莫克拉维酸钾）。第二疗程最佳使用第二代或第三代大环内酯类抗生素：

• 口服交沙霉素30-50mg/kg/天，分3次服用，持续2周;
• 麦迪霉素口服，每日2次，饭前服用：12岁以下儿童每日30～50毫克/公斤，12岁以上儿童每日400毫克，每日3次，连服7～10天；
• 罗红霉素口服5-8mg/kg，每日2次，疗程不超过10天。

抗菌治疗疗程为4-6周。一些专家建议肌肉注射比西林-5，疗程为4-5个月：

• 学龄前儿童，每3周一次，每次60万IU；
• 8岁以上儿童——每4周一次，每次1,200,000 IU。

如果出现严重的高凝状态，血液中纤维蛋白原浓度增加超过4g/l，则使用以下方法：

• 抗血小板药物-蛇类口服双嘧达莫，剂量为每天每公斤体重5-7毫克，分3-4次服用；
• 抗凝剂：
• 肝素钠200～250U/kg，每日4次，皮下注射；
• 低分子量肝素钠——那屈肝素钙（皮下注射，每日1次，剂量171 IU/kg或0.01 ml/kg，疗程3-4周），达肝素钠（皮下注射，每日1次，剂量150-200 IU/kg，单次剂量不超过18,000 IU，疗程3-4周）。

对于肾病综合征患者，如果病情持续2周以上，血液中肌酐浓度稳定升高（没有升高或恢复正常的趋势），且无法进行肾活检，应口服泼尼松龙，剂量为每天1毫克/千克（3岁以下儿童每天<2毫克/千克），持续2-3周，直至肾功能恢复。

小儿急性肾小球肾炎如何治疗？

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急性肾小球肾炎的外科治疗

以下情况需要进行扁桃体切除术：

• 治疗慢性扁桃体炎；
• 已确定肾小球肾炎与慢性扁桃体炎或心绞痛加重之间存在联系；
• 血液中 ASLO 活性增加，咽拭子对溶血性 A 组链球菌呈阳性。

扁桃体切除术不早于急性链球菌感染后肾小球肾炎发病后 8-12 周进行。

小儿急性肾小球肾炎如何预防？

及时诊断和治疗链球菌感染性疾病。使用抗生素治疗心绞痛至少10天。对慢性感染灶进行消毒。在链球菌感染后的第二至第三周内，急性心绞痛和慢性扁桃体炎加重后进行尿液分析，以便早期诊断可能的急性肾小球肾炎。

儿童急性肾小球肾炎的预后

90%-95%的急性链球菌感染后肾小球肾炎伴肾病综合征的患儿，病情症状逐渐减轻，水肿症状在5-10天内消失，血压在发病后2-4周内恢复正常，血尿消失，肾功能恢复。不到1%的患者，病情症状进展为慢性肾衰竭。

进展的主要因素之一是小管间质变化：

• 尿液光密度降低；
• 白细胞尿；
• 渗透浓度函数降低；
• 尿液中纤连蛋白排泄增加-局灶性病变为0.040g/天，弥漫性病变为0.250g/天；
• 超声检查证实存在肥大的肾锥体；
• 对致病治疗有抵抗力。

门诊观察

出院后，患者将被送往当地肾病疗养院。出院后，需接受儿科医生和肾病专科医生的随访——第一年每月一次，第二年每季度一次。每六个月需接受一次耳鼻喉科医生和牙医的检查。如有并发症，必须进行尿检和血压测量。

门诊观察期为5年。观察期结束后，需在医院或诊断中心进行全面检查，包括肾功能检查。如果检查结果未发现异常，则可视为患儿康复，并从门诊登记中移除。

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