孕妇甲状腺功能减退症

妊娠期甲状腺功能减退症是由于体内甲状腺激素长期持续缺乏或其组织水平的生物学作用降低所引起的一种临床综合征。

怀孕期间，母亲和胎儿都会承受巨大的生理压力。如果妊娠合并甲状腺功能减退等内分泌疾病，则可能对母亲和胎儿造成巨大的负面影响。

患有甲状腺功能减退症的女性生育能力下降；即使怀孕，流产的风险也会增加，并且发生妊娠高血压、贫血、胎盘早剥和产后出血的风险也会增加。[ 1 ] 患有明显甲状腺功能减退症的女性发生这些并发症的风险高于亚临床甲状腺功能减退症的女性。

流行病學

在碘缺乏程度较轻的地区，妊娠是刺激甲状腺的一个相当强烈的因素。妊娠期间，甲状腺功能受到刺激，原因包括：甲状腺激素与血液蛋白的结合程度增加；人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平升高（hCG具有较弱的促甲状腺作用）；由于妊娠期间尿液碘排泄增加、胎儿胎盘复合体碘消耗增加，导致母体甲状腺碘供应不足；以及胎盘对甲状腺素（T4）的脱碘作用增强。以上所有机制都具有适应性生理特性，在碘充足的情况下，妊娠前半期甲状腺激素的产生量会增加30-50%。怀孕期间碘摄入量减少会导致甲状腺的慢性刺激、相对妊娠期低甲状腺素血症（T4 生成仅增加 15-20%）以及母亲和胎儿的甲状腺肿形成。

妊娠期新诊断甲状腺功能减退症的发病率为2%至5%（根据不同来源）。孕妇人群中甲状腺过氧化物酶抗体的患病率为5%至14%。妊娠期存在甲状腺抗体（即使甲状腺的初始功能和结构正常）会增加早期自然流产的风险，并可能出现甲状腺功能减退症，以及患上产后甲状腺炎。

在这方面，根据现代建议，所有生活在碘缺乏地区的妇女，在怀孕8-12周时（最好在怀孕计划阶段），需要测定血清中的促甲状腺激素（TSH）、游离T4和甲状腺过氧化物酶抗体的水平。

据估计，妊娠期甲状腺功能减退症的患病率为：显性甲状腺功能减退症 0.3–0.5%，亚临床甲状腺功能减退症 2–3%。[ 2 ]

原因 孕妇甲减

自身免疫性甲状腺炎是妊娠期甲状腺功能减退症最常见的病因。其他病因包括为治疗甲状腺功能亢进或甲状腺癌而进行的甲状腺放射性碘消融术、甲状腺肿瘤手术，以及较少见的中枢性甲状腺功能减退症（包括异位甲状腺），以及利福平和苯妥英等加速甲状腺代谢的药物。然而，碘缺乏仍然是全球范围内甲状腺功能减退症（包括显性和亚临床性）的主要原因之一。

症狀 孕妇甲减

妊娠期甲状腺功能减退症通常无症状，尤其是亚临床型。提示甲状腺功能减退症的体征和症状包括体重增长不足、怕冷、皮肤干燥以及深部腱反射松弛延迟。其他症状，例如便秘、疲劳和嗜睡，也常与妊娠期相关。

亚临床甲状腺功能减退症

亚临床甲状腺功能减退症定义为促甲状腺激素（TSH）升高，而游离甲状腺素（FT4）和游离甲状腺素（FT3）浓度正常。妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的患病率估计为 2-5%。 [ 3 ]该病几乎无症状。与甲状腺功能正常的女性相比，亚临床甲状腺功能减退症女性更容易出现 TPO 抗体阳性（31% vs. 5%）。[ 4 ] 其病因与显性甲状腺功能减退症相似。由于大量研究表明亚临床甲状腺功能减退症与不良的母婴结局相关，因此大多数指南建议对亚临床甲状腺功能减退症女性进行甲状腺素替代疗法。然而，尽管甲状腺素治疗已被证实可以改善产科结局，但尚未证实其会改变后代的长期神经系统发育。

形式

原发性甲状腺功能减退症（由功能性甲状腺组织数量减少引起）和中枢性甲状腺功能减退症（垂体和下丘脑）之间存在区别。

甲状腺功能低下对母亲和胎儿的危害

孕妇甲状腺功能减退症治疗不充分可导致妊娠并发症，如自然流产（19.8%）、早期中毒（33%）、妊娠各阶段先兆终止妊娠（62%）、缺铁性贫血（66%）、妊娠中毒症（11.2%）、胎儿胎盘功能不全（70%）、胎盘早剥（5%）、宫内胎儿死亡（2-7%）和产后出血（4.2%）。

在胎儿中，妊娠早期母体甲状腺素经胎盘传递可能对大脑的正常发育起着至关重要的作用。因此，我们观察到19.8%的儿童出现围产期脑病的表现。在这批新生儿中，产前和产中缺氧及窒息的发生率为19.6%，发育迟缓的发生率为13.7%。即使出生健康，如果母亲的甲状腺功能减退症未得到充分补偿，50%的儿童也可能出现青春期发育障碍、智力下降和高患病率。如果母亲的甲状腺过氧化物酶抗体水平升高，即使甲状腺功能正常，其所生儿童患智力障碍的风险也会增加。

並發症和後果

未经治疗的孕妇甲状腺功能减退症可能导致早产、低出生体重和新生儿呼吸衰竭。

Man 等人 [ 5 ] Haddow 等人 [ 6 ]的大量研究以及 Rowett 等人和 Pop 等人 [ 7 ] 的近期研究提供了令人信服的证据，证明患有甲状腺功能减退症的母亲所生的孩子智商、神经发育表现和学习能力受损的风险显著增加。未经治疗的甲状腺功能减退症女性所生孩子的智商比健康女性和接受甲状腺素补充剂的女性所生孩子的平均智商低 7 分。这种风险不仅适用于未经治疗的女性所生孩子，也适用于接受次优补充剂的女性。Rowett 等人的研究表明，这些孩子的一般智力有轻度缺陷，但视觉空间能力、语言、精细运动技能和学前能力不受影响。这项研究强调了在开始治疗后对女性进行充分随访的必要性。

碘缺乏母亲所生的孩子情况更糟：全球平均智商差距超过 10 分，许多孩子还患有注意力缺陷多动障碍。[ 8 ]

診斷 孕妇甲减

亚临床原发性甲状腺功能减退症表现为促甲状腺激素浓度单独升高，游离T4含量正常；显性原发性甲状腺功能减退症表现为促甲状腺激素（TSH）浓度升高，游离T4浓度降低。继发性甲状腺功能减退症表现为TSH和T4含量同时降低。

近90%的自发性甲状腺功能减退症是由自身免疫性甲状腺炎引起的。根据俄罗斯内分泌学会（2002年）的建议，自身免疫性甲状腺炎的诊断依据被认为是以下“主要”临床和实验室体征。

• 原发性甲状腺功能减退症（明显或持续性亚临床）。
• 存在抗甲状腺组织抗体，且超声检查提示自身免疫性疾病（肥大性甲状腺肿体积增大、回声弥漫性增强或减弱，以及甲状腺组织异质性）。80%-90%的自身免疫性甲状腺炎患者可检测到抗甲状腺抗体（抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体），且通常滴度极高。在抗甲状腺组织抗体中，抗甲状腺过氧化物酶抗体在自身免疫性疾病的诊断中至关重要，因为单独携带抗甲状腺球蛋白抗体的情况极为罕见，临床和诊断意义也较小。

如果缺乏至少一项诊断症状，则自身免疫性甲状腺炎的诊断是概率性的。

如果计划怀孕的女性在未出现甲状腺功能减退症的情况下，检测到甲状腺抗体和/或自身免疫性甲状腺炎的超声征象，则有必要在孕前检查甲状腺功能（血液中TSH和游离T4的浓度），并在孕期的每个阶段进行监测。如果检测到甲状腺功能减退症（显性或亚临床性），应立即开具左甲状腺素钠治疗。

妊娠期甲状腺功能减退症患者的动态监测

• 在甲状腺功能减退的代偿状态下，内分泌科医生的观察频率为每8至12周一次，妇产科医生的观察频率则按照标准进行。
• 产前诊断胎儿状况是在基因筛查过程中进行的：在怀孕10-14周时进行超声波检查，评估胎儿的解剖结构和绒毛膜状况，测量颈部透明层厚度，从而确定先天性畸形和染色体病变的风险组；在怀孕22-24周时评估胎儿的解剖结构、胎盘状况和羊水量，从而识别先天性畸形和胎儿染色体病变的标志物（绝对和相对）；在怀孕34周时评估胎儿的解剖结构和发育程度，从而识别胎儿的先天性畸形并及早发现。在怀孕16-20周时，从母亲身上采集血液样本，以检测至少两种血清标志物：甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）。在与遗传学家协商后，根据指征对胎儿状况进行侵入性诊断（氨基穿刺术、脐带穿刺术、绒毛膜活检）。
• 从孕20周开始，对胎儿脐动脉、主动脉及大脑中动脉进行多普勒超声检查，超声检查频率为每4周1次。
• 从妊娠第12周开始，每月进行一次胎儿胎盘复合激素（胎盘催乳素、孕酮、雌三醇、皮质醇）和甲胎蛋白（AFP）的检测。对检测结果的评估应动态、全面，并采用所有五个参数的百分位数进行评估。
• 从怀孕第 26 周开始，需要进行胎心宫缩监护研究，以客观评估子宫运动指标和胎儿心率 (HR)。

治療 孕妇甲减

妊娠期甲状腺功能减退症的治疗减少为甲状腺激素（左甲状腺素钠）替代疗法的处方，并且在妊娠开始后立即将左甲状腺素钠的剂量增加约 50 mcg/天。

如果在怀孕期间首次发现甲状腺功能减退症（显性和亚临床性）或先前存在的甲状腺功能减退症失代偿，则应立即开出全量替代剂量的左甲状腺素钠，即无需逐渐增加。

左甲状腺素钠应空腹服用，餐前30-40分钟服用。考虑到某些药物（例如碳酸钙、铁制剂）会显著降低左甲状腺素钠的生物利用度，服用左甲状腺素钠后应尽可能推迟4小时再服用其他药物。

每8-12周检查一次服用左甲状腺素钠期间的TSH和游离T4浓度。由于甲状腺激素处方时TSH水平变化非常缓慢，因此，在妊娠期间，最终选择左甲状腺素钠剂量时应以血清游离T4浓度为准，该浓度应更接近实验室正常值的上限。

对于接受左甲状腺素钠替代疗法的孕妇，在测定游离T4含量时，不应在抽血进行激素分析之前服用该药物，因为在这种情况下，检测结果可能会被高估。如果仅检测TSH，服用左甲状腺素钠不会对检测结果产生任何影响。

左甲状腺素钠的剂量在整个妊娠过程中逐渐增加，到妊娠末期增加30-50%。

对于生活在碘缺乏地区的所有孕妇（患有自身免疫性甲状腺炎和单独携带甲状腺抗体的患者也不例外），没有理由拒绝强制摄入预防性生理剂量的碘（200 微克/天碘化钾）。

先兆流产的治疗

治疗按普遍接受的方案进行。β-肾上腺素能受体激动剂（非诺特罗、海索普利那林）类药物不适用于治疗甲状腺功能减退症患者的先兆流产。

胎儿胎盘功能不全的预防和治疗

考虑到甲状腺功能减退症患者发生胎盘功能不全的风险很高，建议在妊娠中期和晚期使用代谢疗法复合物 21 天进行预防。

当出现胎儿胎盘功能不全的临床和实验室症状时，应在产科医院进行治疗。胎儿胎盘功能不全的综合治疗包括输注血管活性药物、代谢药物和改善代谢的药物。

肝素吸入剂

治疗合并甲状腺疾病的孕妇的胎儿胎盘功能不全时，建议使用肝素钠吸入剂。该方法的优点包括：无凝血（出血、血小板减少、“反跳”症状）和注射（血肿、坏死、脓肿）并发症；可长期使用；治疗期间无需严格控制凝血功能。

适应症：

• 原发性胎儿胎盘功能不全；
• 失代偿性胎儿胎盘功能不全；
• 预防妊娠中毒症；
• 存在轻度至中度妊娠中毒症。

鉴于胎盘屏障对肝素钠的不渗透性，在妊娠的任何阶段均可使用。禁忌症：

• 已确诊的止血缺陷（血友病）；
• 凝血酶原含量降低至50％以下；
• 血小板减少症低于100g/l；
• 低纤维蛋白原血症小于1g/l。剂量

预防妊娠中毒症：每日剂量 - 250-300 U/kg，疗程持续时间 - 5-7天，疗程数 - 2-3次，疗程间隔 - 2天。

用于治疗胎儿胎盘功能不全和妊娠中毒症：每日剂量 - 500-700 U/kg，疗程持续时间 - 21-28天，疗程数 - 1-2，疗程间隔 - 2-3周。

每日吸入2次，间隔12小时。

治疗甲状腺功能减退症孕妇贫血，需要结合铁、叶酸和B族维生素，因为甲状腺功能减退症会降低胃液酸度，并且在胃酸缺乏的情况下，上述维生素和微量元素的吸收会降低。推荐药物为硫酸铁+叶酸+氰钴胺（Ferro-Folgamma），每日3次，每次1粒胶囊，饭后服用。疗程为4周。

住院指征

• 如果存在严重的终止妊娠威胁，则需要住院到产科医院接受延长妊娠的治疗。
• 如果发现胎儿胎盘功能不全的迹象，在妊娠的任何阶段都应住院检查和治疗。
• 37-38周——住院仔细监测胎儿，治疗产科并发症并选择最佳分娩时间和方式。

在没有妊娠并发症的情况下选择左甲状腺素钠的剂量不需要住院治疗，可以在门诊进行。

甲状腺功能减退症患者的分娩管理

甲状腺功能低下症的分娩过程常常因羊水早破、病理性早期妊娠、胎儿缺氧和产后出血而变得复杂。

为了防止此类患者可能出现的分娩异常，建议在身体完全做好分娩的生物学准备时进行程序化分娩：

• 如有必要，在分娩期间提供治疗性产科麻醉并提供足够的疼痛缓解；
• 若羊水排出不及时，可用前列腺素类药物或缩宫素催产；若发现产力减弱，应及时用足量的缩宫素催产。

根据我们的数据，甲状腺功能减退症患者的产后出血发生率为4.2%（平均人口发生率为0.5%）。几乎每10名甲状腺功能减退症患者中，就有1名在胎盘和产后早期出现并发症。因此，预防此类孕妇的出血尤为重要（分娩管理中应连接输液系统、充分止痛、及时使用宫缩剂）。

哺乳

甲状腺功能减退症患者并非哺乳禁忌症。分娩后，左甲状腺素钠的剂量应减至初始剂量。在充分哺乳的情况下，左甲状腺素钠的需求量可能平均增加20%。

产后，携带甲状腺抗体的女性可能会患上产后甲状腺炎。在破坏性甲状腺功能亢进症（表现为无痛性无症状甲状腺炎，发生于产后1-4个月）之后，约23%的病例会进入持续性甲状腺功能减退症阶段（产后5-7个月）。在这种情况下，应按照常规方案使用左甲状腺素钠进行替代治疗。

預防

鉴于胚胎发育早期（妊娠12周内）仅受母体甲状腺激素调控，应在孕前准备阶段进行甲状腺功能减退的代偿。代偿性甲状腺功能减退并非妊娠计划的禁忌症。

在妊娠前期，需测定血清中游离T4的含量，并调整左甲状腺素钠的剂量。目前认为，在妊娠计划阶段，甲状腺功能减退症的充分补偿应对应于TSH浓度为0.4-2.0 mIU/l，且游离甲状腺素(T4)浓度接近正常上限。

患有失代偿性甲状腺功能减退症的女性通常会出现不同程度的月经周期紊乱（最常见的是黄体功能低下），这可能导致妊娠早期终止的风险，并在妊娠时发生原发性胎儿胎盘功能不全 (FPI)。此外，约 40% 的原发性甲状腺功能减退症患者会出现高催乳素血症。在大多数情况下，使用左甲状腺素钠进行足量替代治疗可以使催乳素分泌恢复正常。

考虑到患有甲状腺功能低下的母亲所生的新生儿发生胎儿先天畸形（CMF）的概率很高（根据我们的数据 - 10.3%），在围孕期（最佳孕前2-3个月）和妊娠12周内，建议使用高含量叶酸（0.8-1.0毫克）的复合维生素制剂或1毫克/天的叶酸片。

預測

甲状腺功能减退症的预后良好。如果在妊娠期首次发现甲状腺功能减退症（尤其是亚临床性甲状腺功能减退症），可在产后停用甲状腺素，并随后重新评估诊断。

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