慢性肝炎

慢性肝炎是肝脏中多病因弥漫性炎症过程，持续时间超过6个月（欧洲（罗马，1988年）和世界（洛杉矶，1994年）胃肠病学大会的建议）。与肝硬化不同，慢性肝炎不会破坏肝脏结构。

主要病因包括病毒性乙型肝炎或丙型肝炎、自身免疫性疾病（自身免疫性肝炎）以及药物。许多患者没有急性肝炎病史，慢性肝炎的首发症状是无症状的转氨酶升高。部分患者肝硬化或其并发症（例如门静脉高压症）是该病的首发症状。肝活检对于确诊、分类和评估病情严重程度至关重要。

治疗旨在治疗并发症和潜在病因（例如，自身免疫性肝炎使用糖皮质激素，病毒性肝炎使用抗病毒治疗）。肝移植通常在疾病的终末期进行。

慢性肝炎是一种广泛存在的疾病。根据AFBluger和N.Novitsky（1984）的统计，慢性肝炎的患病率为每10万人50-60人。

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慢性肝炎的病因是什么？

慢性肝炎通常定义为持续超过6个月的疾病，尽管这个时间范围是任意的。乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 是慢性肝炎最常见的病因；5-10% 的 HBV 感染（无论是否合并感染丁型肝炎）和约 75% 的 HCV 感染会发展为慢性。甲型肝炎和戊型肝炎病毒不会导致慢性肝炎。虽然慢性肝炎的机制尚不完全清楚，但肝脏损伤主要由人体对感染的免疫反应决定。

许多病例是特发性的。很大比例的特发性慢性肝炎病例具有免疫性肝细胞损伤（自身免疫性肝炎）的显著特征，包括存在血清学免疫标志物；与自身免疫性疾病特征性的组织相容性抗原单倍型相关（例如，HLA-B1、HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DR4）；肝脏病变的组织学制剂中T淋巴细胞和浆细胞占优势；体外研究显示细胞免疫和免疫调节功能受损；与其他自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、自身免疫性溶血性贫血、增生性肾小球肾炎）相关，并且对糖皮质激素或免疫抑制剂治疗有阳性反应。有时，慢性肝炎同时具有自身免疫性肝炎和其他慢性肝病（例如，原发性胆汁性肝硬化、慢性病毒性肝炎）的表现。这些情况被称为重叠综合症。

许多药物，包括异烟肼、甲基多巴、硝基呋喃类药物，有时还包括扑热息痛，都可导致慢性肝炎。肝炎的发病机制取决于药物，可能涉及免疫反应改变、细胞毒性中间体的形成或基因决定的代谢紊乱。

_{慢性肝炎的其他病因包括酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎。较少见的是，慢性肝炎由α1-}抗胰蛋白酶缺乏症或威尔逊氏病引起。

以往，慢性肝炎根据组织学特征进行分类，包括慢性持续性肝炎、慢性小叶性肝炎和慢性活动性肝炎。后者的分类考虑了病因、炎症和坏死的强度（严重程度）以及纤维化的程度（分期），这些都通过组织学检查确定。炎症和坏死可能可逆，而纤维化通常不可逆。

慢性肝炎的病因

慢性肝炎的症状

临床表现多种多样。约三分之一的病例在急性肝炎后出现，但大多数情况下是逐渐发生的。许多患者没有症状，尤其是慢性 HCV 感染者。通常出现不适、厌食和疲劳等体征，有时伴有低烧和上腹部隐隐不适。通常没有黄疸。通常，尤其是在 HCV 感染者中，首发临床表现是慢性肝病的体征（例如脾肿大、血管蜘蛛痣或星星点点、肝掌、右侧疼痛）。一些慢性肝炎患者可能会出现胆汁淤积。在自身免疫过程中，尤其是在年轻女性中，疾病表现可能涉及几乎任何身体系统，包括痤疮、闭经、关节痛、溃疡性结肠炎、肺纤维化、甲状腺炎、肾炎和溶血性贫血等特征。

慢性HCV感染有时可伴有扁平苔藓（威尔逊氏苔藓）、皮肤黏膜血管炎、肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉症，甚至可能伴有非霍奇金B细胞淋巴瘤。约1%的患者可出现冷球蛋白血症，并伴有疲劳、肌痛、关节痛、神经病变、肾小球肾炎和皮疹（荨麻疹、紫癜或白细胞破碎性血管炎）；无症状冷球蛋白血症更为常见。

慢性肝炎的诊断

如果患者出现类似症状、偶然发现氨基转移酶升高，且有急性肝炎病史，则应考虑此诊断。肝功能检查（如果之前未进行过）应包括血清ALT和AST、碱性磷酸酶和胆红素。氨基转移酶升高是最典型的实验室检查发现。虽然酶水平可能有所不同，但通常为100-500 IU/L。ALT通常高于AST。如果慢性肝炎病情稳定，尤其是HCV感染，氨基转移酶水平可能正常。

碱性磷酸酶通常正常或略有升高，但偶尔也可能显著升高。胆红素在轻度病例中通常正常，且病情没有进展。然而，这些实验室检查结果的变化并不具有特异性，也可能由其他疾病引起，例如酒精性肝病、复发性急性病毒性肝炎和原发性胆汁性肝硬化。

如果实验室检查结果证实了肝炎的临床表现，则需进行病毒血清学检测以排除乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV)。如果这些检测无法确诊病毒病因，则需要进一步检查。初步检查包括检测自身抗体、免疫球蛋白和α1-抗胰蛋白酶水平。儿童和青少年需通过检测铜蓝蛋白水平来筛查威尔逊病。血清免疫球蛋白升高提示慢性自身免疫性肝炎，但并非确诊依据。自身免疫性肝炎的诊断通常基于抗核抗体 (ANA) 滴度大于1:80（成人）或1:20（儿童）、抗平滑肌抗体或肝肾微粒体1型抗体（抗LKMI）。

与急性肝炎不同，怀疑慢性肝炎时需要进行肝活检。某些慢性肝炎病例可能仅表现为轻度肝细胞坏死和炎症细胞浸润，通常发生在门静脉区域，腺泡结构正常，纤维化很少或没有。此类病例很少出现临床症状，通常不会发展为肝硬化。在更严重的病例中，活检通常显示门静脉周围坏死伴单核细胞浸润，并伴有不同程度的门静脉周围纤维化和胆管增生。腺泡结构可能因损伤和纤维化区域而变形，有时明显的肝硬化与持续性肝炎的特征有关。活检也用于评估疾病的严重程度和分期。

大多数情况下，慢性肝炎的具体病因无法通过活检确诊，但乙型肝炎（HBV）感染病例可通过肝细胞毛玻璃征及乙型肝炎病毒成分特异性染色进行鉴别。自身免疫性肝炎通常以淋巴细胞和浆细胞浸润更为显著。对于存在组织学证据而非血清学证据的慢性自身免疫性肝炎患者，应评估其各种亚型；其中许多亚型可能对应重叠综合征。

应测量血清白蛋白和凝血酶原时间 (PT) 以评估病情严重程度；低白蛋白和凝血酶原时间延长是肝衰竭的特征。如果慢性肝炎（尤其是慢性丙型肝炎）出现冷球蛋白血症的症状或体征，应测量冷球蛋白水平和类风湿因子；类风湿因子水平升高和补体水平降低也提示存在冷球蛋白血症。

慢性乙肝患者应每年进行超声检查和血清甲胎蛋白检测，以排除肝细胞癌，尽管这种方法的成本效益尚有争议。慢性丙肝患者仅在出现肝硬化时才应进行HCC筛查。

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慢性肝炎的治疗

治疗的目标是治疗并发症（例如腹水、脑病）和潜在病因。应停用可能引起肝炎的药物。应治疗潜在疾病，例如威尔逊氏病。对于慢性病毒性乙型肝炎，接触预防可能有帮助；应避免使用糖皮质激素和免疫抑制药物，因为它们会促进病毒复制。丙型肝炎病毒 (HCV) 感染无需接触预防。

自身免疫性肝炎的治疗

糖皮质激素（无论是否联合硫唑嘌呤）可延长自身免疫性肝炎患者的生存期。泼尼松龙通常每日口服30-40毫克，然后逐渐减量至维持氨基转移酶在正常或接近正常水平的最低剂量。一些研究者联合应用硫唑嘌呤，每日口服1-1.5毫克/千克；其他研究者仅在低剂量泼尼松龙无法维持抑制时才加用硫唑嘌呤。大多数患者需要长期低剂量治疗。肝移植仅适用于疾病的终末期。

慢性乙型肝炎的治疗

治疗适用于HBeAg阳性且氨基转移酶升高的患者。治疗的目的是清除HBV DNA，并将患者体内的HBeAg转为抗HBe抗体；约10%的患者会出现血清HBsAg丢失。治疗可使用干扰素（IFN，通常为IFN-a 2b）或拉米夫定。

干扰素皮下注射剂量为每日500万国际单位（IU），或每周三次，每次1000万国际单位（IU），疗程为4个月。该方案可清除约40%患者的HBV DNA并诱导血清学转阴；转阴通常以转氨酶水平的短暂升高为先兆。干扰素为注射剂，通常耐受性较差。最初1-2剂可引起类似流感的症状。之后，干扰素可能引起疲劳、不适、抑郁、骨髓抑制，以及罕见的细菌感染或自身免疫性疾病。对于晚期肝硬化患者，干扰素可能加速肝功能衰竭的发展，因此肝硬化患者是干扰素的禁忌症。其他禁忌症包括肾衰竭、免疫抑制、器官移植、血细胞减少和药物滥用。感染HBV并合并感染丁型肝炎病毒的患者通常对干扰素治疗反应不佳。与慢性丙型肝炎不同，聚乙二醇干扰素在慢性乙型肝炎中的应用尚未得到充分研究，但早期报告似乎令人鼓舞。

或者，每日一次口服 100 毫克拉米夫定。虽然拉米夫定与干扰素不同，副作用很少，但它也需要长期治疗，通常需要多年。拉米夫定可以降低几乎所有患者的 HBV DNA 和氨基转移酶水平，但在从 HBeAg 到抗-HBeg 的血清转换之前停药后会发生复发。治疗一年后，约有 15-20% 的患者会出现血清转换，三年后则增加到约 40%。长期治疗中常见对药物产生耐药性。与干扰素不同，拉米夫定可以用于治疗因 HBV 感染而患有晚期肝硬化的患者，因为它不会引起肝功能衰竭。干扰素和拉米夫定联合治疗似乎并不比单独使用其中任何一种药物更有效。

阿德福韦（口服）很可能成为治疗慢性乙肝的标准药物，但还需要更多研究。该药物总体安全，且很少产生耐药性。

仅在乙肝病毒诱发肝病的终末期才应考虑肝移植，但感染会侵袭移植物，其预后不如因其他疾病而进行的肝移植。移植后长期接受拉米夫定治疗可改善预后。

慢性丙型肝炎的治疗

对于慢性丙型肝炎，如果转氨酶水平升高，且活检结果显示存在活跃的炎症过程并伴有纤维化，则需要治疗。治疗的目标是清除HCV RNA（持续应答），同时伴随转氨酶水平的持续正常化以及组织学进展的停止。

聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗效果更佳。聚乙二醇干扰素-2b（1.5 微克/千克，皮下注射，每周一次）和聚乙二醇干扰素-2a（180 微克，皮下注射，每周一次）可获得类似的效果。利巴韦林通常口服剂量为 500-600 毫克，每日两次，但对于 2 型和 3 型病毒，每日两次 400 毫克的剂量可能已足够。

HCV基因型和病毒载量应在治疗前测定，因为它们会影响治疗方案。基因型1是最常见的，且对治疗相对耐受。联合治疗持续一年；约45-50%的患者可观察到持续缓解。早期患者预后较好，晚期肝硬化患者预后较差。HCV病毒载量应在治疗3个月后测定；如果RNA水平与基线相比未下降至少2个对数，则停止治疗。

不太常见的基因型2和3更容易治疗。联合治疗仅需6个月，约75%的患者可获得完全、持续的缓解。延长治疗时间并不会改善疗效。

聚乙二醇干扰素的不良反应与标准干扰素相似，但可能略轻。部分患者出现严重不良反应时，应停药。应谨慎使用该药物，且有药物依赖或严重精神疾病的患者禁用。利巴韦林通常耐受性良好，但常导致溶血性贫血；如果血红蛋白降至10 g/dL以下，则应减少剂量。利巴韦林对男性和女性均有致畸作用；患者在治疗期间以及治疗结束后6个月内应采取有效的避孕措施。对利巴韦林不耐受的患者应使用聚乙二醇干扰素，但干扰素单药治疗的疗效不如联合治疗。利巴韦林单药治疗无效。

在大多数移植中心，成年患者肝移植最常见的适应症是丙型肝炎病毒（HCV）感染导致的进行性肝硬化。尽管HCV感染会在移植物中复发，但感染病程通常较长，长期生存率相对较高。

慢性肝炎的预后

预后差异很大。药物性慢性肝炎通常在停药后即可完全缓解。未经治疗的乙型肝炎病毒（HBV）感染病例可能（罕见）缓解、快速进展或十年后缓慢进展为肝硬化。缓解通常始于病情短暂恶化，并导致HBeAg血清学转换为抗HBe抗体。伴随丁型肝炎（HDV）感染会导致最严重的慢性乙型肝炎；如果不治疗，70%的患者会发展为肝硬化。未经治疗的慢性丙型肝炎患者有20%-30%会发展为肝硬化，尽管这一过程可能需要数十年。慢性自身免疫性肝炎通常可治愈，但偶尔会导致进行性纤维化，并常导致肝硬化。

慢性乙型肝炎会增加罹患肝细胞癌的风险；慢性丙型肝炎也会增加罹患肝细胞癌的风险，但前提是发生肝硬化。