慢性肝炎 - 病因

既往急性病毒性肝炎

慢性肝炎最常见的病因是急性病毒性肝炎。目前，七种急性病毒性肝炎（乙型、丙型、丁型、庚型）中，已确定有四种可能转为慢性。

既往急性病毒性乙型肝炎

既往急性病毒性乙型肝炎是慢性病毒性肝炎最常见的病因之一。

据世界卫生组织统计，全球乙肝病毒（HBV）携带者高达3亿。据研究数据，白俄罗斯共和国约有300万人感染乙肝病毒，每年新增感染者约6.4万人。

约有5-10％的急性病毒性乙型肝炎会发展为慢性病毒性肝炎。

急性乙型病毒性肝炎转变为慢性的威胁标准：

• 存在伴随的 delta 感染；
• 先前的酒精性肝损伤、肝病中的免疫反应抑制、血液病、弥漫结缔组织疾病、用糖皮质激素治疗；
• 急性乙型病毒性肝炎重症病程；
• 急性病毒性乙型肝炎病程延长（超过3个月）；
• 早发性和持续性高丙种球蛋白血症；
• 血液中 HBsAg 持续存在超过 60 天，HBeAg 持续存在超过 2 个月，HBcAg 类 IgM 抗体持续存在超过 45 天；
• 血液中 HBV DNA 含量高（通过聚合酶链反应方法测定）；
• 血液中 CIC 含量超过 10 个单位；
• 抗 HBe 浓度持续较低，且滴度无增加趋势；
• 血液中T淋巴细胞数量持续减少；
• 存在 HLA B ₁₈， B ₃₅， B ₇（易患慢性肝炎），B ₈（易患慢性肝炎）;
• 血液中前SI抗原含量增加，前SIAg/HBsAg系数增加（该标准对于HBVe（-），即感染了失去合成HBeAg能力的mugan菌株的患者尤其重要）。

丁型肝炎病毒感染、急性丁型肝炎

丁型肝炎病毒（D病毒、delta病毒）于1977年由Rizzett发现。从结构上看，D病毒是一种大小为35-37纳米的颗粒，由外膜（脂质和HBsAg）和内部组成。

丁型肝炎病毒 (HDV) 的内部结构由基因组和编码特异性抗原 (HDAg) 合成的蛋白质组成。基因组是一小段环状单链 RNA。HDAg 由两种氨基酸链长度不同的蛋白质组成，它们调节基因组的形成速度。较小的蛋白质刺激基因组合成（基因组蛋白和反基因组蛋白），而较大的蛋白质则抑制基因组合成。

HDV 有三种基因型：I、II、III。I 基因型又分为 Ia 和 Ib 两个亚型。所有基因型均属于同一血清型，因此针对它们产生的抗体是通用的。

丁型肝炎病毒的复制是在乙型肝炎病毒存在的情况下进行的。丁型肝炎病毒（HDV）嵌入乙型肝炎病毒（HBV）的外壳，该外壳由乙肝病毒表面抗原（HBsAg）组成。然而，根据Smedile（1994）的研究，丁型肝炎病毒感染可以在没有乙肝病毒表面抗原的情况下发生，因为病毒自身聚合酶的缺失会被细胞（肝细胞）聚合酶所弥补。

丁型肝炎病毒位于肝细胞的细胞核内。

传染源是同时感染丁型病毒的乙型病毒性肝炎（急性或慢性）患者。

D型感染的传播途径与乙肝相同：

• 肠外、输血及其成分；
• 性；
• 从母亲到胎儿。

后两种感染途径的重要性略低于 HBV 感染。

D 病毒进入人体后，进入肝细胞核，并在 HBsAg 环境中完整并复制。

D 病毒与乙肝病毒不同，它对肝细胞有直接的细胞病变作用。

这一事实可能是慢性病毒性丁型肝炎发病机制中最重要的因素。由D抗原直接引起的自身免疫机制也至关重要。此外，由于D抗原仅与乙型肝炎病毒同时存在，因此乙型肝炎慢性化的机制也包含在发病机制中。

D病毒与慢性乙型肝炎结合时，病情加重，更容易进展为肝硬化（CAT）。D病毒与急性乙型肝炎结合时，病情加重，病情迅速恶化，容易进展为肝硬化（丁型肝炎肝硬化）。

德尔塔感染流行的地区是摩尔多瓦、土库曼斯坦、乌兹别克斯坦、哈萨克斯坦、中非和南非、南美洲、印度南部、中东和地中海地区。

丙型肝炎病毒感染，既往病毒性丙型肝炎

目前，庚型肝炎病毒的独立性已得到证实；其在急性肝炎，尤其是慢性肝炎病因学中的作用正被广泛讨论。庚型肝炎病毒通过肠道外传播，是一种RNA病毒。在欧洲和美国，慢性乙型肝炎（10%）、慢性丙型肝炎（20%）、酒精性肝炎（10%）和血友病患者（20%）感染庚型肝炎病毒。急性病毒性庚型肝炎可转化为慢性庚型肝炎、肝硬化，甚至肝癌。

酗酒

酗酒是导致慢性肝炎的重要原因之一。慢性酒精性肝炎的发病机制如下：

• 酒精对肝脏的直接毒性和致死作用；
• 酒精代谢物乙醛对肝脏有非常明显的毒性作用（其毒性是酒精的30倍）；
• 酒精影响下肝脏脂质过氧化反应急剧激活，形成自由基，强烈损害肝细胞和溶酶体膜，从而释放溶酶体酶，加剧肝细胞损伤；
• 肝细胞中酒精性透明质酸的形成以及T淋巴细胞对其产生的有害的免疫细胞毒反应；
• 抑制肝再生和刺激纤维化形成；
• 酗酒和乙肝或丙肝病毒的频繁结合会相互增强这些因素的致病作用。

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自身免疫反应

在无法确定其他病因的情况下，自身免疫反应被认为是慢性肝炎的主要原因。淋巴细胞T细胞抑制功能通常先天性缺陷。在自身免疫性肝炎的发病机制中，针对肝细胞成分（肝脏特异性脂蛋白）、抗核抗体和平滑肌抗体的自身抗体的形成至关重要。HLA-B8、DR3的存在是_自身免疫性_肝炎发生的诱因。

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肝病药物的作用

一些药物可能会导致慢性肝炎。

肝病药物通常分为两类：

• 真肝毒素；
• 特质肝毒素。

真正的肝毒素又分为两个亚类：直接肝毒性作用和间接肝毒性作用。

具有直接肝毒性作用的肝毒素包括：

• 扑热息痛;
• 水杨酸盐（每日使用2g水杨酸盐，2/3的患者可出现局灶性肝细胞坏死）；
• 抗代谢物（甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤）；
• 大剂量四环素（为防止肝损害，口服时每日剂量不应超过2克，静脉注射时每日剂量不应超过1克）；
• 胺碘酮（cordarone）。

间接肝毒素药物通过干扰某些代谢过程损害肝脏。这类药物包括细胞毒性药物（嘌呤霉素、四环素）、胆汁淤积性药物（合成代谢类固醇药物、氯丙嗪、氨嗪、氯磺丙脲、丙硫氧嘧啶、新生霉素等）以及致癌物。

特异质肝毒素组可分为两类。第一类包括因迟发型超敏反应而导致肝损伤的药物，包括氟烷；吩噻嗪类镇静剂；抗惊厥药（地芬太尼、苯乙酰脲）；抗糖尿病药（布卡班、氯磺丙脲）；抗生素（苯唑西林）。

第二亚组包括因药物在肝脏生物转化过程中形成有毒代谢物而导致肝损伤的药物（对乙酰氨基酚、异烟肼）。

药物可导致多种类型的肝损伤。具体分类如下：

• 急性药物性肝损伤：
  • 病毒样（细胞溶解性）急性肝炎；
  • 单纯性（小管性）胆汁淤积；
  • 胆管溶解性（肝小管性）肝炎；
  • 磷脂沉积症。
• 慢性药物性肝损害：
  • 慢性活动性肝炎；
  • 慢性迁延性肝炎；
  • 慢性胆汁淤积；
  • 肝纤维化；
  • 肝硬化。
• 肝血管病变：
  • 静脉闭塞性疾病（布德-加伊阿里综合征）；
  • 紫癜（充满血液并与肝窦相通的囊肿）；
  • 肝静脉血栓形成。
• 肿瘤：
  • 局灶性模块增生；
  • 腺瘤；
  • 肝细胞癌；
  • 血管肉瘤。

9% 的药物性肝病病例会发生慢性药物性肝炎，并且可能持续存在且活跃。

使用奥昔洛韦、甲基多巴（dopegyt、aldomet）、异烟肼、乙酰水杨酸、某些抗生素、磺胺类药物、口服避孕药，长期使用巴比妥类药物、卡马西平、苯丁诺酮、别嘌呤醇、苯海拉明（diphenin）、肼屈嗪、地西泮，可能会引发慢性持续性肝炎。

慢性活动性肝炎已被描述为与长期使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、四环素有关，其发展也可能是由于使用上述导致慢性持续性肝炎的药物。

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基因决定的慢性肝炎

遗传决定的慢性肝炎形式（血色素沉着症、威尔逊-科诺瓦洛夫病、a2-抗胰蛋白酶缺乏症）。