血液中的帕拉特激素

成人血清中甲状旁腺激素的参考浓度（正常值）为 8-24 ng/l（RIA，N 端 PTH）；完整的 PTH 分子 - 10-65 ng/l。

甲状旁腺激素是由84个氨基酸残基组成的多肽，由甲状旁腺以高分子激素原的形式生成和分泌。激素原离开细胞后，经过蛋白水解形成甲状旁腺激素。甲状旁腺激素的产生、分泌和水解受血液中钙浓度的调节。钙浓度降低会刺激激素的合成和释放，反之则会产生相反的效果。甲状旁腺激素会增加血液中钙和磷酸盐的浓度。甲状旁腺激素作用于成骨细胞，导致骨组织脱矿增加。不仅激素本身有活性，而且它的氨基末端肽（1-34个氨基酸）也有活性。它是在肝细胞和肾脏中甲状旁腺激素水解过程中形成的，数量越多，血液中的钙浓度就越低。在破骨细胞中，破坏骨中间物质的酶被激活；在肾脏近端小管的细胞中，磷酸盐的逆向重吸收受到抑制；在肠道中，钙的吸收得到增强。

钙是哺乳动物生命必需的元素之一，参与许多重要的细胞外和细胞内功能。

细胞外和细胞内钙离子的浓度受到细胞膜和细胞器膜间靶向运输的严格调控。这种选择性运输导致细胞外和细胞内钙离子浓度存在巨大差异（超过1000倍）。如此显著的差异使得钙离子成为一种便捷的细胞内信使。因此，在骨骼肌中，细胞质钙离子浓度的暂时升高会导致其与钙结合蛋白——肌钙蛋白C和钙调蛋白——相互作用，从而引发肌肉收缩。心肌细胞和平滑肌的兴奋和收缩过程也依赖于钙离子。此外，细胞内钙离子浓度还通过激活蛋白激酶和酶的磷酸化来调节许多其他细胞过程。钙参与其他细胞信使 - 环磷酸腺苷（cAMP）和肌醇-1,4,5-三磷酸的作用，从而介导细胞对许多激素的反应，包括肾上腺素、胰高血糖素、加压素、胆囊收缩素。

人体骨骼中总共含有约 27,000 mmol（约 1 kg）的羟基磷灰石形式的钙，细胞内液和细胞外液中仅含有 70 mmol。细胞外钙以三种形式存在：非离子化钙（或与蛋白质结合，主要是白蛋白）约占 45-50%，离子化钙（二价阳离子）约占 45%，以及钙-阴离子复合物约占 5%。因此，总钙浓度受血液中白蛋白含量的显著影响（在确定总钙浓度时，始终建议根据血清中的白蛋白含量调整该指标）。钙的生理效应是由离子化钙（Ca++）引起的。

通过调节钙离子在骨骼、肾小管和肠道上皮细胞中的进出，血液中的离子钙浓度维持在1.0-1.3毫摩尔/升的窄范围内。此外，如图所示，尽管大量的钙离子通过食物进入细胞，从骨骼中迁移出来并经肾脏过滤（例如，肾脏原滤液中的10克钙离子中，有9.8克会被重新吸收回血液），细胞外液中的钙离子浓度仍能保持稳定。

钙稳态是一种非常复杂、平衡和多组分的机制，其主要环节是细胞膜上的钙受体，它们识别钙水平的最小波动并触发细胞控制机制（例如，钙降低导致甲状旁腺激素分泌增加和降钙素分泌减少），以及效应器官和组织（骨骼、肾脏、肠道），它们通过相应改变 Ca++ 的运输来对钙促激素作出反应。

钙代谢与磷代谢（主要是磷酸盐 - PO4）密切相关，两者在血液中的浓度呈负相关。这种关系对于无机磷酸钙化合物尤其重要，因为它们不溶于血液，会对人体造成直接危害。因此，血液中总钙和总磷酸盐的浓度乘积应保持在一个非常严格的范围内，正常情况下不超过4（以毫摩尔/升为单位），因为当该指标超过5时，磷酸钙盐就会开始活性沉淀，从而导致血管损伤（以及动脉粥样硬化的快速发展）、软组织钙化和小动脉阻塞。

钙稳态的主要激素介质是甲状旁腺激素、维生素 D和降钙素。

甲状旁腺激素由甲状旁腺的分泌细胞产生，在钙稳态中起着核心作用。它对骨骼、肾脏和肠道的协调作用导致钙离子转运至细胞外液，从而升高血钙浓度。

甲状旁腺激素是一种由84个氨基酸组成的蛋白质，分子量为9500 Da，由位于11号染色体短臂上的基因编码。它由115个氨基酸的前甲状旁腺激素原构成，进入内质网后，会丢失25个氨基酸的区域。中间的甲状旁腺激素原被运输到高尔基体，在那里，六肽N末端片段被分离，形成最终的激素分子。甲状旁腺激素在血液循环中的半衰期极短（2-3分钟），因此它会分裂成C末端和N末端片段。只有N末端片段（1-34个氨基酸残基）保留生理活性。血液中Ca++的浓度直接调节甲状旁腺激素的合成和分泌。甲状旁腺激素与靶细胞上的特定受体结合：肾细胞和骨细胞、成纤维细胞、软骨细胞、血管肌细胞、脂肪细胞和胎盘滋养细胞。

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甲状旁腺激素对肾脏的影响

远端肾单位同时含有甲状旁腺激素受体和钙受体，这使得细胞外Ca++不仅能够直接（通过钙受体）作用，还能间接（通过调节血液甲状旁腺激素水平）影响肾脏钙稳态。甲状旁腺激素作用的细胞内介质是cAMP，其尿液排泄是甲状旁腺活动的生化标志。甲状旁腺激素对肾脏的影响包括：

1. 远端小管对Ca++的重吸收增加（同时，由于甲状旁腺激素分泌过多，高钙血症导致钙滤过增加，尿液中Ca++的排泄增加）；
2. 增加磷酸盐排泄（作用于近端和远端小管，甲状旁腺激素抑制Na依赖性磷酸盐转运）；
3. 由于近端小管对碳酸氢盐的重吸收受到抑制，导致碳酸氢盐排泄增加，从而导致尿液碱化（并且由于甲状旁腺激素分泌过多，导致某种形式的肾小管酸中毒，这是由于碱性阴离子从小管中大量去除所致）；
4. 增加自由水的清除率，从而增加尿量；
5. 增加维生素D-la-羟化酶的活性，合成维生素D3的活性形式，催化肠道对钙的吸收机制，从而影响钙代谢的消化成分。

据此可知，原发性甲状旁腺功能亢进症由于甲状旁腺激素作用过度，对肾脏的影响表现为高钙尿症、低磷血症、高氯性酸中毒、多尿、多饮和肾源性cAMP排泄增加。

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甲状旁腺激素对骨骼的作用

甲状旁腺激素对骨组织既有合成代谢作用，也有分解代谢作用，可分为作用的早期阶段（从骨骼中动员Ca++以快速恢复与细胞外液的平衡）和晚期阶段，在此期间，刺激骨酶（例如溶酶体酶）的合成，促进骨吸收和重塑。甲状旁腺激素在骨骼中的主要作用位点是成骨细胞，因为破骨细胞显然没有甲状旁腺激素受体。在甲状旁腺激素的影响下，成骨细胞产生多种介质，其中促炎细胞因子白细胞介素-6和破骨细胞分化因子占据特殊地位，它们对破骨细胞的分化和增殖具有强大的刺激作用。成骨细胞还可以通过产生骨保护素来抑制破骨细胞的功能。因此，破骨细胞的骨吸收是通过成骨细胞间接刺激的。这会增加碱性磷酸酶的释放和羟脯氨酸的尿液排泄，羟脯氨酸是骨基质破坏的标志。

甲状旁腺激素对骨组织独特的双重作用早在20世纪30年代就被发现，当时人们不仅能确定其对骨组织的吸收作用，还能确定其对骨组织的合成代谢作用。然而，直到50年后，基于重组甲状旁腺激素的实验研究，人们才知道过量甲状旁腺激素的长期持续作用具有骨吸收作用，而其脉冲式间歇性进入血液可刺激骨组织重塑[87]。迄今为止，在美国FDA批准使用的药物中，只有一种合成甲状旁腺激素制剂（特立帕肽）对骨质疏松症具有治疗作用（而不仅仅是阻止其进展）。

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甲状旁腺激素对肠道的作用

PTH 对胃肠道钙的吸收没有直接影响。其作用是通过调节肾脏中活性维生素 D（l,25(OH)2D3）的合成来实现的。

甲状旁腺激素的其他作用

体外实验还揭示了甲状旁腺激素的其他作用，其生理作用尚不完全清楚。因此，已经证实了改变肠道血流、增加脂肪细胞脂肪分解以及增加肝脏和肾脏糖异生的可能性。

上文已提及，维生素 D3 是钙稳态调节系统中第二强效的体液因子。其强大的单向作用，可增加肠道对钙的吸收，并提高血液中 Ca++ 的浓度，因此该因子又被称为激素 D。维生素 D 的生物合成是一个复杂的多阶段过程。人体血液中可同时存在约 30 种最活跃的 1,25(OH)2-二羟基化形式的维生素 D 的代谢物、衍生物或前体。合成的第一阶段是维生素 D 苯乙烯环碳原子 25 位的羟基化，这种维生素 D 可能来自食物（麦角钙化醇），也可能在皮肤受紫外线照射后形成（胆钙化醇）。在第二阶段，近端肾小管的一种特定酶——维生素 D-1a-羟化酶，会反复对 1a 位的分子进行羟基化。在维生素 D 的众多衍生物和同工型中，只有三种具有显著的代谢活性——24,25(OH)2D3、l,24,25(OH)3D3 和 l,25(OH)2D3，但只有后者具有单向作用，其活性比其他维生素变体强 100 倍。维生素 Dg 通过作用于肠细胞核的特定受体，刺激一种转运蛋白的合成，该蛋白将钙和磷酸盐穿过细胞膜输送到血液中。1,25(OH)2 维生素 Dg 的浓度与 lа-羟化酶活性之间的负反馈作用可确保自身调节，防止活性维生素 D4 过量。

维生素D还具有中等程度的骨吸收作用，这种作用仅在甲状旁腺激素存在的情况下才表现出来。维生素Dg还对甲状旁腺合成甲状旁腺激素具有剂量依赖性的可逆性抑制作用。

降钙素是调节钙代谢的激素主要成分中的第三种，但其作用远弱于前两种。降钙素是一种由 32 个氨基酸组成的蛋白质，由甲状腺滤泡旁 C 细胞分泌，以响应细胞外 Ca++ 浓度的升高。其降钙素作用通过抑制破骨细胞活性和增加尿液中钙的排泄来实现。降钙素在人体中的生理作用尚未完全确定，因为它对钙代谢的影响微不足道，且与其他机制重叠。全甲状腺切除术后降钙素完全缺失不会伴有生理异常，也不需要替代治疗。例如，在患有髓样甲状腺癌的患者中，这种激素显著过量不会导致钙稳态的严重紊乱。

甲状旁腺激素分泌调节正常

甲状旁腺激素分泌率的主要调节因素是细胞外钙离子。即使血液中 Ca++ 浓度略有下降，也会导致甲状旁腺激素分泌立即增加。该过程取决于低钙血症的严重程度和持续时间。Ca++ 浓度的最初短期下降会导致在最初几秒钟内释放积聚在分泌颗粒中的甲状旁腺激素。低钙血症发生 15-30 分钟后，甲状旁腺激素的真正合成也会增加。如果刺激持续作用，则在最初 3-12 小时内（在大鼠中），可以观察到甲状旁腺激素基因基质 RNA 浓度的适度增加。长期低钙血症会刺激甲状旁腺细胞肥大和增殖，这在几天到几周后即可检测到。

钙通过特定的钙受体作用于甲状旁腺（以及其他效应器官）。此类结构的存在最初由Brown于1991年提出，随后该受体被分离、克隆，并对其功能和分布进行了研究。它是人类中发现的第一个直接识别离子而非有机分子的受体。

人类Ca++受体由3ql3-21染色体上的基因编码，由1078个氨基酸组成。该受体蛋白分子由一个大的N末端胞外片段、一个中央（膜）核心和一个短的C末端胞质内尾组成。

该受体的发现使得解释家族性低尿钙性高钙血症的起源成为可能（在该疾病的携带者中已发现30多种不同的受体基因突变）。最近还发现了激活Ca++受体的突变，从而导致家族性甲状旁腺功能减退症。

Ca++受体在体内广泛表达，不仅存在于参与钙代谢的器官（甲状旁腺、肾脏、甲状腺C细胞、骨细胞），也存在于其他器官（垂体、胎盘、角质形成细胞、乳腺、胃泌素分泌细胞）。

最近又发现了另一种膜钙受体，位于甲状旁腺细胞、胎盘、近端肾小管上，其作用仍需对钙受体进行进一步研究。

在其他调节甲状旁腺激素分泌的物质中，镁离子尤为值得关注。镁离子对甲状旁腺激素分泌的影响与钙离子相似，但作用远不及钙离子。血液中Mg++浓度过高（可能在肾衰竭时发生）会导致甲状旁腺激素分泌受到抑制。同时，低镁血症并不像人们预期的那样导致甲状旁腺激素分泌增加，而是出现反常的减少，这显然与细胞内镁离子缺乏导致甲状旁腺激素合成受到抑制有关。

如前所述，维生素D也通过基因转录机制直接影响甲状旁腺激素的合成。此外，1,25-(OH) D在低血清钙水平下抑制甲状旁腺激素的分泌，并增加其分子在细胞内的降解。

其他人体激素对甲状旁腺激素的合成和分泌有一定的调节作用。例如，儿茶酚胺主要通过6-肾上腺素受体作用，增加甲状旁腺激素的分泌。这在低钙血症中尤为明显。6-肾上腺素受体拮抗剂通常会降低血液中的甲状旁腺激素浓度，但在甲状旁腺功能亢进症中，由于甲状旁腺细胞敏感性的改变，这种作用很小。

糖皮质激素、雌激素和孕激素可刺激甲状旁腺激素的分泌。此外，雌激素还能调节甲状旁腺细胞对Ca++的敏感性，并刺激甲状旁腺激素基因的转录及其合成。

甲状旁腺激素的分泌也受其释放入血节律的调节。因此，除了稳定的强直性分泌外，还形成了脉冲式释放，占总量的25%。在急性低钙血症或高钙血症中，脉冲式分泌首先发生反应，然后在最初的30分钟后，强直性分泌也开始发生反应。