慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎并非总是先于可识别的急性乙型肝炎发作。然而，慢性化有时在急性发作后立即发生。在其他情况下，尽管发病突然，类似于急性疾病，但患者已经存在慢性肝炎。约10%的急性乙型肝炎成年患者，其血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）在12周内不会消失，从而成为慢性携带者。90%的乙肝新生儿会成为慢性携带者。

乙肝病毒的主要传播途径是肠外传播（各种注射，特别是静脉注射、输血、输血代用品和成分）、性传播以及母婴传播。

急性病毒性乙型肝炎表现为无黄疸型、黄疸型或暴发型。急性病毒性乙型肝炎痊愈后，HBsAg会在发病后4-6周内从血清中消失。

病毒性肝炎向慢性转变的过程中会伴随乙型肝炎病毒血症（HBsAgemia）。慢性病毒性乙型肝炎（CHVH-B）可发展为肝硬化（LC），进而可能发展为肝癌。

慢性乙型肝炎是由急性乙型肝炎病毒在体内持续存在而导致的。慢性乙型肝炎通常根据感染“野生型”（HBe阳性慢性乙型肝炎）或突变型HBV（HBe阴性抗HBe阳性病毒性乙型肝炎 - 前核心/核心启动子突变型）分为两大类。每种变异型在不同区域分布不均，其特点是HBV活性的特定生化和复制特征，以及对干扰素和核苷类似物治疗的反应。在慢性乙型肝炎的早期阶段，患者可能同时感染“野生型”HBV和HBeAg阴性突变型病毒株。随着感染时间的延长，病毒的“野生型”毒株在人体免疫系统的影响下发生进化，突变型病毒的比例逐渐开始占主导地位。随后，突变体取代了“野生”型病毒。因此，人们认为HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎病毒感染自然病程的一个阶段，而非一种独立的疾病类型。此外，还提出了区分高复制活性和低复制活性的慢性乙型肝炎的建议。PCR技术的应用使得识别低病毒血症患者成为可能，并建立了持续高病毒载量与不良疾病预后（肝硬化和肝细胞癌）之间的关系。目前，持续高病毒载量已被提议作为对慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗的标准之一。

然而，只有肝脏形态学检查的结果才能根据炎症和纤维化严重程度等指标的评估来诊断特定活动性和分期的肝炎。因此，每个检测到HBV水平的患者都应被视为慢性乙型肝炎患者，而形态学诊断的肝炎活动程度和纤维化分期，结合ALT活动度和病毒载量水平的动态变化，可以帮助临床医生做出准确的诊断，并决定此时是否应该开始抗病毒治疗。

无症状 HBV 携带者的标准是多种特征的组合：在没有 HBV 复制血清学标志（HBeAg、抗 HBcIgM）的情况下 HBsAg 持续存在 6 个月或更长时间、肝转氨酶水平正常、肝脏没有组织学变化或出现坏死性炎症活动极小的慢性肝炎症状[组织学活动指数 (HAI) 0-4] 和 HBV DNA 水平 <105^拷贝/毫升。

从肝脏形态学角度来看，“非活动性 HBsAg 携带者”可定义为持续性 HBV 感染，且肝脏未出现明显的炎症坏死和纤维化。尽管大多数此类患者的预后通常良好，但“非活动性病毒携带者”状态并非永久性状态，因为处于“非活动性 HBsAg 携带者”阶段的患者，可能再次感染 HBV，肝脏也可能反复出现明显的炎症坏死。这类人群还可能发展为肝硬化和肝细胞癌，因此有必要对这类患者进行终身动态监测。同时，0.5% 的“非活动性 HBsAg 携带者”每年会自发清除 HBsAg，之后大多数此类患者的血液中都会出现抗 HBs。

慢性乙型肝炎（HBV）感染的特点是其病程和预后存在多种临床表现。根据患者血液中HBeAg的存在情况、ALT升高程度和病毒血症水平，慢性HBV感染的自然病程可分为四个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再激活期。

肝细胞癌发展的独立危险因素包括患者为男性、吸烟、酗酒、ALT 水平升高、HBeAg 存在、以及 HBV DNA 水平持续较高（>10 ⁵拷贝/毫升，或 20,000 IU）。

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慢性 HBe 阳性乙型肝炎

由“野生”型乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）主要在欧洲和北美广泛传播，但也见于HBsAg携带率较高的地区。其特征是肝转移酶活性持续升高和病毒血症水平升高。根据感染时的年龄，这种乙型病毒性肝炎的发病机制有所不同。在18-20岁宫内或围产期感染的儿童中，会观察到免疫耐受期——ALT水平正常，无临床症状，肝脏组织学改变轻微，但存在高水平的HBV DNA复制和HBeAg血症。部分此类患者成年后，HBeAg会自发清除。 HBeAg 的免疫清除可能无症状，或伴有急性乙型肝炎的临床症状。随后，疾病可能会缓解并转变为慢性 HBV 感染阶段，在持续的 HBsAg 血症的背景下，HBV DNA 水平无法检测。

然而，相当一部分在宫内或围产期感染的个体随后会发展为 HBeAg 阳性的慢性乙型病毒性肝炎，其血清 ALT 水平升高，但不会发生 HBeAg/抗 HBe 血清转换，并且会发展为进行性肝炎，最终可能导致肝硬化。如果在儿童时期感染，大多数 HB Ag 阳性儿童的血清 ALT 水平会升高，HBeAg 血清转换为抗 HBe 通常发生在 13-16 岁。对于成年期感染的患者（典型代表为欧洲和北美），该病的特点是出现临床症状、ALT 活性持续升高、血液中存在 HBeAg 和 HBV DNA，以及慢性肝炎的组织学表现。在儿童期或成年期感染 HBV 的所有年龄段的患者中，体内 HBeAg 的自发消除率为每年 8% 至 12%。 HBsAg的自发清除率为每年0.5-2%。总体而言，70%-80%的慢性乙型肝炎病毒感染者随着时间的推移而发展为无症状携带者，20%-50%的慢性乙型肝炎病毒感染者病情进展，并可能在10-50年内发展为肝硬化和肝细胞癌。

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慢性 HBeAg 阴性乙型肝炎

由 HBV 突变变体引起的慢性肝炎的特征是血液中存在抗 HBe、缺乏 HBeAg，并且与 HBcAg 阳性病毒性乙型肝炎相比，HBV 浓度较低。慢性 HBeAg 阴性病毒性乙型肝炎是南欧和亚洲最常见的类型，在北欧和美国，10%-40% 的慢性 HBV 感染者患有此病。在地中海地区，这种乙型病毒性肝炎的感染通常发生在儿童时期，在3-40年内无症状，平均到45岁时发展为肝硬化。HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎的病程特征为：AST和ALT活性持续升高（比正常值高3-4倍），见于3-40%的患者；或AST和ALT活性波动（45-65%），以及罕见的长期自发缓解（6-15%）。HBeAg阴性慢性乙型肝炎几乎从未观察到向病毒携带的非活动性非复制期或自发恢复期的转变。

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慢性乙型肝炎的治疗

现在，“治疗反应”概念的组成部分已经得到定义和标准化。

• 生化反应（指患者在治疗前 ALT 水平升高）——治疗期间 ALT 水平恢复正常。
• 组织学反应 - 组织学活动指数改善 2 分（根据 IGA 量表 - 组织学活动指数 - 0-18 分），且纤维化指数未恶化，或在治疗前后比较肝活检结果时该指数有所改善。
• 病毒学应答——治疗开始前血液中存在 HBeAg 的患者，血液中的病毒载量水平降低至无法检测的水平（取决于所用方法和测试系统的灵敏度）并且 HBeAg 消失。
• 完全缓解——达到生化和病毒学缓解标准且 HBeAg 消失。

还区分了以下概念：治疗期间对治疗的反应、治疗期间的持续反应（整个疗程）、治疗结束时的反应（在计划的治疗疗程结束时）、第六个月治疗结束后的持续反应以及第 12 个月治疗结束后的持续反应。

以下术语也用于描述病情恶化：

• 病毒学突破——在抗病毒治疗的背景下达到病毒学应答后，HBV DNA 病毒载量出现或增加超过 1xIg10（增加十倍）；
• 病毒学突破（反弹）——HBV DNA病毒载量水平升高超过20,000 IU/ml，或在继续抗病毒治疗期间，HBV DNA病毒载量水平高于治疗前。治疗持续时间，包括达到最终治疗目标（巩固疗效，巩固治疗）后的持续时间，取决于慢性乙型病毒性肝炎的类型和治疗所用药物的类型。

慢性乙型肝炎的治疗采用干扰素制剂或核苷类似物进行。

在乌克兰，有2种干扰素药物（标准干扰素α、聚乙二醇干扰素α-2）和3种核苷类似物被注册用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定。

干扰素治疗

对于病毒载量低、血清氨基转移酶水平升高（超过正常值 2 个以上）的慢性乙型肝炎患者，建议使用标准干扰素治疗，因为对于病毒载量高、ALT 水平正常的患者，治疗无效。对于 HBe 阳性慢性乙型肝炎患者，使用标准干扰素治疗可使 18-20% 的患者获得 HBeAg/抗 HBe 血清学转换，23-25% 的患者记录到稳定的生化应答，37% 的患者对治疗产生病毒学应答。在对治疗有应答的患者中，8% 可实现完全缓解（HBsAg 消失）。对于 HBeg 阴性慢性乙型肝炎，尽管对治疗有应答的患者比例较高，但在治疗期间（60-70% 的病毒学和生化应答），只有 20% 的患者记录到稳定的应答，并且在大多数情况下，停药后会出现病情加重。治疗持续 16 周，剂量为每日 500 万 IU 或每周三次皮下注射 1000 万 IU。

聚乙二醇干扰素α-2的适应症与标准干扰素相同，但其血清转化率更高（27-32%）。疗程为48周，每周皮下注射180微克。

拉米夫定治疗

对于 HBe 阳性慢性乙型肝炎患者，每天口服 100 mg 拉米夫定一年，16-18% 的病例可获得 HBeAg/抗 HBe 血清学转换，而服用该药两年，27% 的病例可获得 HBeAg/抗 HBe 血清学转换。无论血清学转换与否，约 50% 的患者均记录到肝脏组织学改善。对于 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，在接受拉米夫定 48-52 周治疗期间，70% 的患者可出现病毒学和生化应答，但停药后，90% 的患者会恢复病毒血症且 ALT 活性升高。超过半数患者的肝脏组织学图像在一年疗程后也有所改善。通常不会记录到完全的病毒学应答。干扰素和拉米夫定的联合治疗与聚乙二醇干扰素单一治疗相比并未显示出优势。

拉米夫定疗法的一个显著缺点是由于病毒突变，产生耐药性的概率很高（2年后为17-30%）。血清转化后6个月即可停止治疗（6个月的巩固治疗）。治疗剂量为每日口服100毫克。拉米夫定具有良好的安全性。

恩替卡韦治疗

恩替卡韦在 48 周的治疗中可以最有效、最迅速地抑制 HBV 复制（对 HBe 阳性和 HBe 阴性慢性乙型肝炎的有效率分别为 67% 和 90%），对两种类型的慢性乙型肝炎形成生化缓解的有效率均超过 70%。病毒载量水平的快速降低效果在最初复制活动性较高的患者中均有体现。治疗 48 周后，70-72% 的 HBe 阳性和 HBe 阴性慢性乙型肝炎患者出现组织学反应。治疗一年后 HBe/抗 HBe 血清转换的发生率不超过 21%，但随着治疗时间的增加而增加（在继续治疗一年的患者中为 11%）。恩替卡韦的一个显著优势是产生耐药性的概率低（治疗 5 年后不到 1%）。最佳治疗时间尚未确定。恩替卡韦每日口服0.5毫克。对于HBe阳性乙肝病毒感染，建议巩固治疗至少6个月。对于拉米夫定耐药或难治性患者，每日服用1.0毫克，至少持续6个月。恩替卡韦安全性良好。

替比夫定治疗

替比夫定的特点是在治疗 48 周内有效抑制 HBV 复制（对 HBe 阳性和 HBe 阴性慢性乙型肝炎的有效率分别为 60% 和 88%，对两种形式的慢性病毒性乙型肝炎形成生化缓解的有效率超过 70%）。65-67% 的 HBe 阳性和 HBe 阴性慢性乙型肝炎患者记录到组织学反应。治疗一年后 HBe、抗 HBe 血清转换的频率不超过 23%。对替比夫定产生耐药性的风险明显低于拉米夫定，但高于恩替卡韦治疗（治疗 2 年后为 8-17%）。替比夫定具有良好的安全性。替比夫定的治疗剂量为每日口服 600 毫克。 HBe阳性乙型病毒性肝炎巩固治疗时间建议至少为6个月。

慢性乙肝患者可以工作。建议接受传染病专科医生、综合诊所或肝病中心专家的观察。如果出现酶升高：病情恶化，建议停止工作；如果丙氨酸转氨酶（ALT）升高超过10个标准差，建议住院治疗。肝硬化患者在没有失代偿的情况下工作能力有限，如果出现疾病失代偿的症状，则无法工作。

恩替卡韦（博路定）是一种鸟苷酸类似物，具有强效选择性地抑制乙肝病毒DNA聚合酶的功能。它能快速有效地抑制病毒复制，使其达到无法检测的水平，并且耐药性较低。

适应症。该药适用于治疗患有慢性乙型肝炎的成年患者，伴有肝功能代偿、病毒复制活跃和肝脏炎症的症状。

目前，恩替卡韦的临床疗效已在六项II-III期临床试验中得到证实，另有十二项II-IV期临床试验计划开展，以研究恩替卡韦在某些特定类型患者中的疗效，并确定其与其他抗病毒药物的疗效比较。值得注意的是，恩替卡韦的大多数临床试验均由俄罗斯研究中心参与进行。

根据共涉及约1,700名慢性乙肝患者的注册临床研究结果，恩替卡韦显示出最大程度抑制乙肝病毒复制的能力，并且将产生耐药性的风险降至最低，尤其是对于之前未接受过核苷类似物治疗的患者而言。

博路定耐受性良好，安全性高（与拉米夫定相似），且使用方便（每日一片）。因此，该药物已被纳入现代慢性乙型肝炎患者治疗指南中，作为一线用药（例如，美国肝病研究协会2007年的建议；欧洲肝病协会2008年的建议）。

给药方法和剂量。博路定应空腹口服（即餐后至少2小时，且不晚于下次餐前2小时）。博路定的推荐剂量为0.5毫克，每日一次。对于拉米夫定耐药患者（即在拉米夫定治疗期间持续存在乙肝病毒血症病史的患者，或已确诊对拉米夫定耐药的患者），恩替卡韦的推荐剂量为1毫克，每日一次。