古德帕斯图雷综合征和肾损伤

古德帕斯彻综合征是由针对肾小球毛细血管和/或肺泡基底膜的特定抗体引起的，其表现为肺出血和快速进展的肾小球肾炎。

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流行病學

古德帕斯彻综合征于 1919 年由 EW Goodpasture 首次描述，患者是一名 18 岁的男孩，因大量肺出血和急性肾衰竭在一次流感流行期间死亡。

在欧洲，每200万人口中，古德帕斯彻综合征的发病率不超过1例。在所有类型的肾小球肾炎中，古德帕斯彻综合征的发病率为1-5%，在伴有新月体的毛细血管外肾小球肾炎的病因构成中，古德帕斯彻综合征的发病率为10-20%。尽管该病发病率普遍较高，但高加索人种患者较多。任何年龄段的人都可能患上古德帕斯彻综合征。该病的第一个高峰期出现在20-30岁，主要为男性，患者会出现肾脏和肺部损害的症状。该病的第二波高峰期出现在50-60岁以上，男性和女性的发病率相同。

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原因 古德巴斯图尔综合征

古德帕斯彻综合征的病因尚不清楚。

• 古德帕斯彻综合征的发展与病毒感染有关，特别是甲型流感病毒 2 型。
• 环境因素可能是该疾病发展的诱因：有报道称，接触汽油、有机溶剂以及使用某些药物（青霉胺）后，可能会引发古德帕斯彻综合征。无论环境因素在自身免疫过程的发展中起什么作用，它们在肺损伤的发生中都起着重要作用：已知肺出血主要发生在吸烟者身上。
• 近10年来，曾有关于冲击波碎石和输尿管阻塞后发生Goodpasture综合征的描述。
• 肾小球毛细血管基底膜抗体的产生机制尚不清楚，但遗传易感性可能起一定作用。已证实古德帕斯彻综合征的发生与HLA类DR抗原（HLA-DR15和HLA-DR4）存在联系。

古德帕斯彻综合征是一种典型的自身免疫性疾病，具有抗体机制。肾小球毛细血管基底膜抗体在发病机制中起关键作用。

• 这些抗体的目标是肾小球基底膜 IV 型胶原蛋白第 3 链的非胶原结构域（Goodpasture 抗原，NCI 3IV）。
  • IV型胶原蛋白仅存在于基底膜中。已知它由6种类型的链组成：a1-a6。在不同器官的大多数基底膜中，a1和a2链占主导地位，而在肾小球的基底膜中，则存在a3、a4和a5链_。IV型胶原_蛋白的每条链都包含一个中心胶原结构域、一个N端胶原蛋白区域（7S结构域）和一个非胶原C端结构域（NCI结构域）。三条IV型胶原蛋白a链形成单体结构，并通过二硫键与其NC1结构域结合。
  • 在古德帕斯彻综合征中，肾小球毛细血管基底膜的AT靶向IV型胶原_α3链的NC1结构域（NCI 3IV-AT）。除肾脏和肺的基底膜外，该抗原还存在于其他基底膜中：视网膜毛细血管、耳蜗和脑脉络丛。
• 肾小球毛细血管基底膜抗体与肾小球和肺泡膜中的靶标结合，伴随补体的激活，并导致严重的组织损伤。
• 最近，在与肾小球毛细血管基底膜抗体相关的肾炎的发病机制中，细胞免疫机制的激活也发挥了重要作用。

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發病

古德帕斯彻综合征的肾脏损害在形态学上以局灶节段坏死性肾小球肾炎的形态来表示。

• 在疾病的早期阶段，已在肾小球中检测到血管袢的节段性坏死，大量白细胞浸润和肾小球基底膜破裂。
• 随后，由囊膜上皮细胞和巨噬细胞组成的新月体密集形成。古德帕斯彻综合征中与肾小球毛细血管基底膜抗体相关的肾炎的一个重要区别特征是，所有新月体同时处于同一演化阶段（上皮性），这与急进性肾小球肾炎的其他变体不同，后者在活检中可见上皮性新月体与纤维性新月体混合存在。
• 随着病情的进展，所有肾小球都可能参与病理过程（弥漫性肾小球肾炎），毛细血管袢完全坏死，很快导致广泛的肾硬化和终末期肾衰竭。

间质改变通常与肾小球改变同时存在，表现为间质炎症浸润，这可能是由于肾小管基底膜抗体的损伤作用所致。随后，间质纤维化发展。免疫荧光显微镜检查显示，60%-70% 的患者肾小球基底膜上存在 IgG 线性发光，同时伴有补体成分 C3 的线性发光。根据 R. Glassock (1997) 的分类，Goodpasture 综合征中与肾小球毛细血管基底膜抗体相关的肾炎被归类为 I 型急进性肾小球肾炎。

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症狀 古德巴斯图尔综合征

肺出血肾炎综合征（Goodpasture's syndrome）的起病症状可能为非特异性症状（全身乏力、不适、发热、关节痛、体重减轻），与系统性血管炎的类似症状相比，症状较不明显。即使没有咯血，发病初期也可能出现贫血症状。然而，肺出血肾炎和肺出血快速进展导致进行性肾衰竭，是该综合征的主要症状。

肺损伤

咯血是古德帕斯彻综合征（Goodpasture's syndrome）的首发症状，约70%患者出现该症状，通常在肾脏损害迹象出现前数月出现。目前，肺出血的发病率略有下降，这被认为是吸烟率下降的结果。除了咯血之外，患者还会受到呼吸困难和咳嗽的困扰。

肺出血综合征的咯血严重程度与肺出血的强度无关，肺出血可能突然发生并导致患者在数小时内死亡。在肺出血的情况下，会迅速发展为呼吸衰竭，呼吸困难和发绀加剧。听诊肺部时，可听到肺底的捻发音，有时可听到支气管呼吸音。持续性咯血和肺出血都会导致出血后缺铁性贫血。即使是少量咯血，血液中血红蛋白含量也会迅速下降，从而可以诊断肺出血。X 射线检查显示双肺基底和中央部分局灶性或弥漫性浸润，通常对称分布。浸润通常在48小时内消失，但肺损伤常因肺水肿或继发感染而复杂化，这在X线影像中有所体现。急性发作结束后，间质性肺纤维化通常不会发展。

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肾脏损害

古德帕斯彻综合征的肾脏损害可能仅为单一损害，但更常见的是合并肺出血。在后者情况下，肾小球肾炎的症状在疾病首次出现肺部损害数周后出现。肾小球肾炎的表现为镜下血尿，伴有不超过2-3克/天的中度蛋白尿，或急性肾炎综合征。古德帕斯彻综合征很少出现肾病综合征和动脉高血压。在大多数情况下，疾病在出现肾小球肾炎的首发症状后的几周内会立即迅速进展，并发展为少尿性肾衰竭。古德帕斯彻综合征的少尿是预后不良的体征。此类患者肾衰竭的进展也是由肺出血伴有缺氧、贫血、高水合物以及继发感染所致。

診斷 古德巴斯图尔综合征

古德帕斯彻综合征的实验室诊断

古德帕斯彻综合征最具特征性的实验室症状是缺铁性贫血和痰液中发现噬铁细胞。实验室检查还发现白细胞增多和血沉增快。

古德帕斯彻综合征的诊断标志是使用酶联免疫吸附试验检测血液中抗肾小球毛细血管基底膜的抗体。

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鑑別診斷

应主要根据临床表现怀疑患有古德帕斯彻综合征：如果年轻人同时出现肺和肾损害且无全身性疾病体征，则极有可能确诊。如果肾脏损害先于肺部损害，则确诊“古德帕斯彻综合征”可能会比较困难。然而，即使没有肺出血症状，如果出现快速进展性肾小球肾炎且无任何全身性疾病体征，则极有可能提示患有古德帕斯彻综合征。血液中存在抗肾小球毛细血管基底膜抗体和IgG线性荧光，肾活检中通常会结合肾小球基底膜上的补体C3成分，从而确诊古德帕斯彻综合征。

肺出血综合征的鉴别诊断主要与系统性血管炎进行，而系统性血管炎的临床表现中，肺肾综合征占据核心地位。在快速进展的肾小球肾炎中，严重的肺出血尤其使肺出血综合征和显微镜下多血管炎的临床表现更加接近。在这些情况下，近10%的抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关性血管炎患者（其中大多数具有β-ANCA抗体（抗髓过氧化物酶抗体））的血清中也存在抗肾小球毛细血管基底膜抗体，这加剧了鉴别诊断的难度。在这些患者中，疾病的病程更像血管炎，而非与抗肾小球毛细血管基底膜抗体相关的疾病，且对治疗的反应性更好。

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治療 古德巴斯图尔综合征

治疗古德帕斯彻综合征需要使用糖皮质激素和细胞抑制药物并结合血浆置换疗法。

• 如果血液中的肌酐浓度低于 600 μmol/l，则口服泼尼松龙，剂量为每天每公斤体重 1 毫克，环磷酰胺，剂量为每天每公斤体重 2-3 毫克。在达到稳定的临床效果后，泼尼松龙的剂量在接下来的 12 周内逐渐减少，治疗 10 周后完全停用环磷酰胺。免疫抑制药物治疗与每日进行的强化血浆置换相结合。如果有肺出血风险，则将部分去除的血浆替换为新鲜冷冻血浆。在 10-14 次血浆置换后效果稳定。这种 Goodpasture 综合征治疗方案可使近 80% 的患者的肾功能得到改善，在开始血浆置换后几天内氮质血症开始降低。
• 当血液中的肌酐含量超过600 μmol/l时，积极治疗无效，只有少数近期发病、病情进展迅速（1-2周内）且肾活检结果显示有潜在可逆性改变的患者才有可能改善肾功能。在这种情况下，主要治疗方案是结合血液透析进行。

如果肺出血肾炎综合征加重，则采用与疾病发作时相同的治疗方案。

关于古德帕斯彻综合征患者肾移植的数据很少。考虑到移植后肾小球基底膜抗体的产生可能增加，建议古德帕斯彻综合征患者在抗体从血液循环中消失后不早于6个月进行移植。所有接受移植肾的患者都应接受严密监测，除了监测血尿和肌酐浓度外，还应动态测定肾小球基底膜抗体的滴度。在1-12%的病例中，移植肾中与肾小球基底膜抗体相关的肾炎复发率较高。

預測

如果未能及时诊断并延误治疗，Goodpasture综合征患者的预后不良，最终可能死于暴发性肺出血或快速发展的尿毒症。

早期治疗古德帕斯彻综合征旨在清除血液中针对肾小球毛细血管基底膜的抗体并抑制其产生（使用血浆置换联合糖皮质激素和细胞抑制剂），这可以缓解该病的急性发作。然而，即使没有肺出血，诊断时血肌酐浓度超过600 μmol/l，对于肾脏预后也是一个不利因素。此类患者即使接受积极的免疫抑制治疗，通常也会发展为不可逆的慢性肾衰竭。

古德帕斯彻综合征患者可能出现肾肺综合征早期复发，复发发生于患者的主要临床症状已通过糖皮质激素和免疫抑制药物得到抑制，且血液中抗肾小球毛细血管基底膜抗体滴度尚未恢复正常的情况下。对于此类患者，停止血浆置换，或更常见的情况是合并感染，都可能导致抗肾小球毛细血管基底膜抗体滴度再次升高，并引发临床症状。已有报道指出，在对首发症状进行充分治疗后，古德帕斯彻综合征会出现加重，但这种情况极为罕见，通常在疾病发作多年后自发出现或感染后出现。由于这些病例的“古德帕斯彻综合征”诊断并不困难，因此可以更早开始治疗，并且治疗效果比疾病首发时更好。

尽管目前采用积极的免疫抑制疗法，但肺出血肾炎综合征急性期的死亡率仍高达 10% 至 40%。

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