风湿性多肌痛

风湿性多肌痛 (PMR) 是一种以颈部、肩部和臀部疼痛和僵硬为特征的风湿性疾病。该病在 50 岁以上的成年人中更为常见。它是一种炎症性疾病，与红细胞沉降率 (ESR) 和 C 反应蛋白 (CRP) 升高有关。巨细胞动脉炎(GCA) 可能与风湿性多肌痛共存，或发生在患者身上。一些作者认为巨细胞动脉炎是与风湿性多肌痛同一疾病谱中的一种极端表现。PMR 治疗的挑战包括正确诊断和恰当治疗，这需要长期随访。本文综述了风湿性多肌痛的病因、病理生理学和临床表现。[ 1 ]

流行病學

在以白人为主的人群中，每10万50岁及以上人口中，风湿性多肌痛的年发病率为58至96。发病率随年龄增长而升高，直至80岁。[ 2 ],[ 3 ] 在一些以白人为主的人群中，PMR被认为是继类风湿性关节炎之后第二常见的炎症性自身免疫性风湿病。在黑人、亚裔和西班牙裔人群中，风湿性多肌痛的发病率要低得多。

原因 风湿性多肌痛

风湿性多肌痛的病因尚不十分清楚。

PMR 的家族聚集性提示存在遗传倾向。[ 4 ] HLA II 类等位基因与 PMR 相关，其中最常见的相关等位基因是 HLA-DRB1*04，在高达 67% 的病例中观察到。[ 5 ] ICAM-1、RANTES 和 IL-1 受体的基因多态性似乎也在某些人群的 PMR 发病机制中发挥作用。[ 6 ]

有报道称，在丹麦的支原体肺炎和细小病毒 B19流行期间，PMR 和 GCA 的发病率均有所增加，这表明感染可能在病因学中发挥了作用。[7 ] 爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 也被认为是风湿性多肌痛的可能诱因。[ 8 ] 然而，其他一些研究并不支持感染病因假说。[ 9 ],[ 10 ]

也有报道称 PMR 与憩室炎有关，这可能表明微生物群改变和慢性肠道炎症在该疾病的免疫发病机制中发挥了作用。[ 11 ]

还有一系列病例涉及先前健康的患者，他们在接种流感疫苗后患上了巨细胞动脉炎/风湿性多肌痛。[ 12 ] 疫苗佐剂可诱发自身免疫反应，导致佐剂诱发的自身免疫/炎症综合征 (ASIA)，其临床特征与风湿性多肌痛相似。

發病

风湿性多肌痛是一种免疫介导性疾病，炎症标志物升高是其最常见的特征之一。IL-6 似乎在介导炎症中起着核心作用。[ 13 ] 巨细胞动脉炎 (GCA) 患者的颞动脉活检中可能存在干扰素 (IFN)，但在多肌痛 (PMR) 患者中则不存在，这表明干扰素在动脉炎的发生发展中起着作用。[ 14 ] PMR 患者的 IgG4 水平升高，但在巨细胞动脉炎 (GCA) 患者中较低。[ 15 ] 同一项研究发现，具有风湿性多肌痛特征但 IgG4 水平未升高的患者中，巨细胞动脉炎 (GCA) 患者的数量有所增加。

与健康成人相比，风湿性多肌痛患者的循环 B 细胞数量较低。循环 B 细胞数量与 ESR 和 CRP 呈负相关。这种 B 细胞分布的改变可能导致 PMR 中的 IL-6 反应。[ 16 ] 自身抗体在发病机制中发挥重要作用，但并非风湿性多肌痛的特征。PMR 患者的 Treg 细胞和 Th1 细胞数量减少，而 TH 17 细胞数量增加。[ 17 ] 外周血单核细胞中 Toll 样受体 7 和 9 表达增加也表明先天免疫在发病机制中发挥了作用。[ 18 ]

症狀 风湿性多肌痛

风湿性多肌痛的特征是肩部、颈部和髋部周围出现对称性疼痛和僵硬。疼痛和僵硬在清晨加重，休息或长时间不活动后也会加重。肩部活动范围受限很常见。患者常主诉前臂、臀部、大腿、上背部和下背部疼痛和僵硬。症状出现较快，通常在1天至2周内。这会影响生活质量，因为疼痛会影响夜间睡眠和日常活动，例如起床或从椅子上起身、淋浴、梳头、驾驶等。

风湿性多肌痛引起的疼痛和僵硬很可能是由于肩关节、髋关节以及上肢的肩峰下、三角肌下和转子滑囊的炎症所致。[ 19 ] 几乎一半的患者会出现全身症状，如疲劳、不适、厌食、体重下降或低烧。[ 20 ] 风湿性多肌痛患者很少出现持续高烧，应怀疑巨细胞动脉炎。[ 21 ]

关节炎也常累及周围组织，多达四分之一的患者会出现这种情况。其他周围组织特征，例如腕管综合征、远端肢体肿胀伴凹陷性水肿以及远端腱鞘炎，也可能存在。关节炎不会导致糜烂、畸形或类风湿性关节炎。[ 22 ] 远端肢体肿胀伴凹陷性水肿，对糖皮质激素反应迅速。[ 23 ]

体格检查时，通常可见弥漫性压痛，遍布肩部，但未局限于特定结构。疼痛通常会限制肩部的主动活动范围，仔细检查后，被动活动范围可能正常。颈部和髋部因疼痛而活动受限的情况也很常见。颈部、手臂和大腿可能出现肌肉压痛。即使患者可能主诉非特异性肌无力，但仔细检查后，肌力通常正常。

巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛

PMR 和巨细胞动脉炎 (GCA) 常共病，20% 的 PMR 患者后期会被诊断为巨细胞动脉炎 (GCA)。在经活检证实的巨细胞动脉炎中，高达 50% 的病例会出现风湿性多肌痛的特征。

一项针对风湿性多肌痛患者的研究显示，这些患者持续存在经典症状，但无颅脑巨细胞动脉炎样症状。PET/CT扫描显示60.7%的患者存在大血管炎。腰部、骨盆带的炎症性疼痛以及弥漫性下肢疼痛也是这些患者PET/CT扫描结果呈阳性的预测因素。[ 24 ] 另一项研究显示，在需要更大剂量类固醇治疗或伴有低热、体重减轻等非典型症状的患者中，48%的患者在PET/CT扫描中显示存在大血管炎。研究发现，CRP水平升高与大血管炎相关。[ 25 ]

一项随机选取 68 名“纯”风湿性多肌痛患者的研究显示，颞动脉活检的组织学检查仅发现 3 名患者（4.4%）出现炎症变化。[ 26 ]

风湿性多肌痛患者每次就诊时都应评估是否有提示巨细胞动脉炎的体征。不建议常规进行颞动脉活检。新发头痛、视觉和下颌症状、颞动脉压痛和无脉搏、外周无脉搏、持续存在炎症标志物、高热以及经典症状难以治愈等体征均为危险信号，应立即评估是否存在巨细胞动脉炎。

形式

2012 年风湿性多肌痛初步分类标准：欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会联合倡议 [30]

年龄 50 岁或以上、双侧肩部疼痛且 C 反应蛋白或 ESR 浓度异常且至少有 4 分（未进行超声检查）或 5 分或更多（进行超声检查）的患者：

• 晨僵持续超过 45 分钟（两分）。
• 髋部疼痛或活动范围受限（一分）。
• 缺乏类风湿因子或抗瓜氨酸蛋白抗体（两分）。
• 无其他伴随疾病（1分）。
• 如果有超声检查，至少一个肩部患有三角肌下滑囊炎、肱二头肌腱鞘炎或肱骨滑膜炎（后部或腋窝）；至少一个髋部患有滑膜炎或转子滑囊炎（一点）。
• 如果有超声检查，双肩均有三角肌下滑囊炎、肱二头肌腱鞘炎或肱骨滑膜炎（一点）。

4分的评分在区分所有可比受试者与风湿性多肌痛方面，其敏感性和特异性分别为68%和78%。在区分肩部疾病与PMR方面，其特异性较高（88%），而在区分类风湿性关节炎与风湿性多肌痛方面，其特异性较低（65%）。加入超声检查（评分为5分）后，敏感性和特异性分别提升至66%和81%。这些标准不用于诊断目的。[ 27 ]

並發症和後果

多项研究表明，风湿性多肌痛患者罹患心血管疾病的风险增加 1.15 至 2.70 倍。慢性炎症导致的过早动脉粥样硬化是过早发生冠状动脉疾病 (CAD) 的最可能原因。[28 ]

癌症与风湿性多肌痛之间的关联尚不完全清楚。[ 29 ] 在一项关于淋巴浆细胞淋巴瘤风险增加的研究中，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症与风湿性多肌痛有关，OR 为 2.9。[ 30 ]

风湿性多肌痛患者罹患炎性关节炎的风险更高。研究发现，PMR 患者中，小关节滑膜炎、低龄及抗 CCP 抗体阳性等特征与罹患炎性关节炎的风险相关。[ 31 ]

診斷 风湿性多肌痛

只有在排除具有相似临床和实验室症状的其他疾病（肿瘤病理学、类风湿性关节炎等）后才有可能诊断风湿性多肌痛。

实验室研究

血沉增高是风湿性多肌痛的常见特征。大多数作者认为血沉高于 40 毫米为严重疾病。[ 32 ]，[ 33 ] 7%-20% 的患者血沉低于 40 毫米/小时。血沉低的患者通常较少出现发热、体重减轻和贫血等全身症状。这些患者的治疗反应、复发率和罹患巨细胞动脉炎的风险与血沉高的患者相当。[ 34 ]，[ 35 ] C 反应蛋白通常也会升高。一项研究发现，CRP 是疾病活动性的更敏感指标，而血沉是复发的更好预测指标。[ 36 ]

可能出现正细胞性贫血和血小板增多。肝酶，尤其是碱性磷酸酶，有时会升高。抗核抗体 (ANA)、类风湿因子 (RF) 和抗瓜氨酸化蛋白抗体 (Anti-CCP AB) 等血清学检查结果为阴性。肌酸磷酸激酶 (CPK) 在正常范围内。

视觉研究

• 超声波

超声检查有助于诊断和监测治疗效果，可评估肩峰下/三角肌下滑囊炎、肱二头肌长头腱鞘炎和肱骨滑膜炎的程度。一项研究发现，三分之一的风湿性多肌痛患者的肩峰下/三角肌下滑囊中存在能量多普勒 (PD) 信号。诊断时阳性 PD 信号与复发率升高相关，但 PD 表现的持续存在与复发/复发无关。[ 37 ] 2012 年 ACR/EULAR PMR 分类标准已包含超声检查。

• 磁共振成像（MRI）

MRI 在诊断滑囊炎、滑膜炎和腱鞘炎方面与超声一样有用，但对髋部和骨盆带的发现更敏感。[ 38 ] 骨盆 MRI 检查常可发现骨盆带肌腱的双侧胸骨周围强化，偶尔还可发现髋部低度滑膜炎。股直肌近端起点增大似乎是一个高度特异且敏感的发现。[ 39 ]

• 正电子发射断层扫描（PET）

PET 扫描显示，风湿性多肌痛患者的肩部、坐骨结节、大转子、盂肱关节和胸锁关节有 FDG 摄取。[ 40 ] PET 在大血管炎诊断中的作用将在下文巨细胞动脉炎的讨论中描述。

鑑別診斷

风湿性多肌痛具有非特异性的特征，可能与许多其他疾病相似。在确诊PMR之前，如有临床怀疑，应排除其他疾病。以下列出了一些重要的区别：[ 41 ]

• 类风湿关节炎。
• 巨细胞动脉炎。
• 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎。
• 炎症性肌炎和他汀类药物引起的肌病。
• 痛风和焦磷酸钙二水合物晶体沉积病（CPPD）。
• 纤维肌痛。
• 过度使用或退行性肩部病变，如骨关节炎、肩袖腱炎和肌腱断裂、粘连性关节囊炎。
• 颈椎疾病，如骨关节炎、神经根病。
• 甲状腺功能减退。
• 阻塞性睡眠呼吸暂停。
• 沮丧。
• 病毒感染，如EBV、肝炎、人类免疫缺陷病毒、细小病毒B19。
• 全身性细菌感染、化脓性关节炎。
• 癌症。
• 糖尿病。

治療 风湿性多肌痛

口服糖皮质激素 (GC) 是一种成熟的治疗选择。2015 年 EULAR-ACR 治疗指南的要点总结如下：[ 42 ]

• 12.5 至 25 mg/天泼尼松当量作为初始治疗。
• 应逐渐降低糖皮质激素水平。
• 在 4-8 周内将剂量减少至每天 10 毫克泼尼松当量。
• 一旦达到缓解，每 4 周减少每日口服泼尼松 1 毫克，直至停药。
• 至少12个月的治疗
• 如果复发，则将口服泼尼松剂量增加至复发前的剂量，然后逐渐减少（4-8 周）至复发时的剂量。
• 根据对患者的疾病活动性、实验室指标和不良事件的定期监测，制定个性化的剂量减少计划。
• 考虑尽早引入甲氨蝶呤 (MTX) 和糖皮质激素，特别是对于复发风险高和/或长期治疗的患者，以及具有风险因素、合并症和/或伴随用药且更容易发生 GC 相关不良反应的患者

临床试验已使用每周7.5至10毫克的口服甲氨蝶呤。研究表明，来氟米特是一种有效的类固醇减量剂，也可用于治疗风湿性多肌痛。[ 43 ] 如果患者因各种原因无法使用甲氨蝶呤，来氟米特可作为替代方案。关于硫唑嘌呤治疗风湿性多肌痛的数据有限，对于有甲氨蝶呤禁忌症的患者，硫唑嘌呤可作为一种选择。[ 44 ] 2015年欧洲抗风湿性多肌炎联盟（EULAR-ACR）指南不建议使用抗肿瘤坏死因子（TNF）药物。

观察性系列研究和开放标签研究表明，托珠单抗 (TCZ) 对复发或对 GC 治疗反应不足的风湿性多肌痛有效。[ 45 ] 一项开放标签研究表明，当用于新诊断的风湿性多肌痛患者时，无需 GC 治疗即可在 6 个月时实现无复发缓解。[ 46 ] 需要进行随机对照试验来评估 TCZ 是否能常规为某些 PMR 患者带来益处。

对于长期服用类固醇的患者，通常建议补充维生素D和钙。对于中度至高度骨折风险的患者，推荐使用双膦酸盐类药物进行预防，这包括年龄超过40岁、FRAX评分> 1%的患者，以及髋部骨折风险为10%的患者[ 47 ] 。

建议密切随访。BSR 和 BHPR 发布的指南建议在出生后第一年，分别在第 0.1-3 周和第 6 周以及第 3、6、9 和 12 个月进行随访（如有复发或不良事件，需额外随访）。[ 48 ] 合理的随访方式为每 3 个月随访一次，直至病情缓解，之后每年每 6 个月随访一次，以监测复发情况。复发通常伴有 ESR 和 CRP 升高以及症状复发。研究发现，复发风险增加与类固醇初始剂量较高、类固醇减量迅速、HLA-DRB1*0401 以及持续高水平炎症标志物相关。[ 49 ]，[ 50 ]

預測

如果早期诊断并得到适当治疗，风湿性多肌痛的预后良好。与一般人群相比，风湿性多肌痛患者的死亡率并未显著增加。