范可尼综合征

范康尼综合征（de Toni-Debré-Fanconi）被认为是一种“主要”的肾小管功能障碍，其特征是大多数物质和离子的重吸收受损（氨基酸尿、糖尿、高磷酸尿、碳酸氢盐排泄增加）和全身代谢变化。

范康尼综合征涉及近端肾小管重吸收功能的多重缺陷，导致糖尿、磷酸尿、全身氨基酸尿和碳酸氢盐浓度降低。儿童症状包括营养不良、发育迟缓和佝偻病；成人症状包括骨软化症和肌无力。诊断基于糖尿、磷酸尿和氨基酸尿的存在。治疗包括补充碳酸氢盐缺乏和治疗肾衰竭。

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流行病學

范康尼综合征在世界各地都有发现。根据目前的数据，每35万名新生儿中就有1人患有该病。显然，这不仅包括范康尼综合征，还包括新生儿时期发生的范康尼综合征。

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原因 范可尼综合征

范康尼综合征是先天性的，或者是后天性疾病的一部分。

基因缺陷的本质及其主要生化产物尚不清楚。推测其根源在于肾小管转运蛋白的异常或基因突变，导致决定葡萄糖、氨基酸和磷重吸收的酶功能低下。有证据表明范康尼综合征存在原发性线粒体疾病。基因缺陷决定了疾病的严重程度。范康尼综合征分为完全性范康尼综合征和不完全性范康尼综合征，即可能存在全部3种主要生化缺陷，也可能仅存在其中2种。

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風險因素

范康尼综合征（德托尼-德布雷-范康尼病）通常被认为是一种与胱氨酸病、半乳糖血症、糖原沉积症、酪氨酸血症、果糖不耐症、威尔逊-科诺瓦洛夫病、异染性脑白质营养不良、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏症、接触有毒物质（异环磷酰胺、氨基糖苷类、过期四环素、重金属）或与淀粉样变性、维生素 D 缺乏症等后天性疾病有关的综合征。然而，根据许多作者的观点，范康尼综合征可以是一种独立的疾病，与最严重的佝偻病样疾病有关。

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發病

在俄语文献中，最常用的术语是“范康尼综合征”或“德布雷-德-托尼-范康尼综合征”；此外，以下术语也很常见：“葡萄糖胺磷酸糖尿病”、“葡萄糖胺糖尿病”、“肾性侏儒症伴维生素D抗性佝偻病”、“特发性肾性范康尼综合征”、“遗传性范康尼综合征”。在外国文献中，最常见的术语是：“肾性范康尼综合征”、“范康尼综合征”、“原发性范康尼-德布雷-范康尼综合征”、“遗传性范康尼综合征”等。

临床和实验数据证实了肾单位近端肾小管的跨膜转运功能障碍。目前尚不清楚该疾病是由结构性缺陷还是生化缺陷引起的。佝偻病样改变可能是由酸中毒和低磷血症共同作用导致的，也可能是由低磷血症单独导致的。一些研究人员认为，该病理学是基于细胞内ATP储备减少。

遗传性范康尼综合征通常与其他先天性疾病相关，尤其是胱氨酸病。范康尼综合征也可能与威尔逊病、遗传性果糖不耐症、半乳糖血症、糖原累积病、洛氏综合征和酪氨酸血症有关。遗传模式因相关疾病而异。

获得性范康尼综合征可由多种药物引起，包括某些抗癌化疗药物（例如异环磷酰胺、链脲佐菌素）、抗逆转录病毒药物（例如去羟肌苷、西多福韦）以及过期四环素。所有这些药物均具有肾毒性。肾移植、多发性骨髓瘤、淀粉样变性、重金属和其他化学物质中毒或维生素 D 缺乏也可能导致范康尼综合征。

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症狀 范可尼综合征

范康尼综合征的症状多种多样。儿童症状常类似于磷酸盐糖尿病。成人症状包括多尿、低尿量、肌肉无力和骨痛。患者可能出现动脉高血压，如果不及时治疗，可能会发展为慢性肾衰竭。

该病的首发症状通常在儿童出生后第一年出现。然而，我们观察的10名托尼-德布雷-范康尼病患儿，其首发症状均在出生后一岁半出现。起初，多尿多饮、低热、呕吐和持续便秘等症状引人注目。患儿身体发育开始落后，出现骨骼畸形，主要表现为下肢外翻或内翻。肌肉张力减退，5-6岁时患儿无法独立行走。随着肾小管疾病在10-12岁时逐渐加重，可能发展为慢性肾衰竭。除上述症状外，其他器官也会出现病理改变。在我们观察的上述10名儿童中，7名患有眼科异常，6名患有中枢神经系统病变，5名患有心血管病变和泌尿系统解剖异常，4名患有耳鼻喉科和胃肠道病变，在个别病例中，还存在内分泌紊乱和免疫缺陷状态。

形式

特发性（原发性）：

• 遗传性（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传）；
• 零星的；
• 登特综合征。

次要的：

• 如果患有先天性代谢或运输障碍：
  • 胱氨酸病；
  • 酪氨酸血症 I 型；
  • 糖原贮积症，XI 型；
  • 半乳糖血症；
  • 先天性果糖不耐症；
  • 威尔逊-科诺瓦洛夫病。
• 对于获得性疾病：
  • 副蛋白血症（多发性骨髓瘤、轻链病）；
  • 小管间质性肾病；
  • 肾病综合征；
  • 肾移植肾病；
  • 恶性肿瘤（副肿瘤综合征）。
• 如果醉酒：
  • 重金属（汞、铅、镉、铀）；
  • 有机物质（甲苯、马来酸、来苏尔）；
  • 医药产品（铂制剂、过期四环素、庆大霉素）。
• 严重烧伤。

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診斷 范可尼综合征

为了确诊，需要进行骨骼的放射学研究以及血液和尿液的大量实验室检查。

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范康尼综合征的实验室诊断

生化血液检查的特征性体征包括钙含量降低（<2.1 mmol/l）、磷含量降低（<0.9 mmol/l），碱性磷酸酶活性升高，代谢性酸中毒（BE = 10-12 mmol/l）。可检测到糖尿、磷酸尿、全身高氨基酸尿（高达2-2.5 g/24小时）。在这种情况下，可观察到甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸的丢失，即小管中所有膜转运系统均受到破坏。小管性蛋白尿的特征性表现为尿液中存在免疫球蛋白轻链、溶菌酶和β2-_微球蛋白。可观察到血液中钠和钾浓度降低，尿酸清除率增加，血液中尿酸含量降低。尿液中碳酸氢盐的过度流失导致明显的代谢性酸中毒。生物能量紊乱表现为能量代谢酶活性降低：α-甘油磷酸脱氢酶、谷氨酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶。同时，几乎所有患者均出现过氧化紊乱，表现为血液中乳酸和丙酮酸水平升高。

实验室检查

• 全身性氨基酸尿症。
• 伴有重碳酸尿症的近端肾小管酸中毒。
• 磷酸尿症、低磷血症、磷酸盐糖尿病。
• 低尿量，多尿。
• 管状蛋白尿（β2-_微球蛋白、免疫球蛋白轻链、低分子量蛋白）。
• 低钾血症。
• 低钙血症。
• 低钠血症。
• 高尿酸尿症。

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范康尼综合征的仪器诊断

骨骼X光检查被广泛用于范康尼综合征的诊断，作为诊断肢体变形和骨组织结构异常（通常是全身性的）以及儿童年龄后骨组织生长速度滞后等重要指标。该病的骨组织特征是粗纤维结构，常可检测到骨骺分离。在股骨远端和胫骨近端，可检测到骨组织细胞结构和骨刺状结构。骨质疏松症在疾病晚期才会被发现，可能发生管状骨骨折。X光密度测定可用于评估骨质疏松症的严重程度。

放射性同位素研究揭示了患者骨骼密集生长区域中放射性同位素的积累。

骨组织活检的形态学检查发现，骨束的结构被破坏，出现陷窝和骨矿化薄弱。

肾活检显示近端小管（形似“天鹅颈”）的奇特图像、上皮萎缩和间质纤维化。在疾病的最后阶段，肾小球参与了这一过程。电子显微镜检查显示上皮内有大量线粒体。

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诊断表述示例

范康尼综合征。OMIM-134 600。慢性肾衰竭，终末期。继发性甲状旁腺功能亢进症。系统性骨质疏松症。肢体内翻畸形。

糖原沉积症I型。范康尼综合征。慢性肾衰竭I期。

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鑑別診斷

所有与范康尼综合征相关的疾病都需要进行鉴别诊断。这些疾病包括以下遗传性疾病：

• 半乳糖血症；
• 糖原贮积症 I 型；
• 酪氨酸血症；
• 胱氨酸病；
• 成骨不全症；
• 科诺瓦洛夫-威尔逊病；
• 地中海贫血；
• 先天性肾病综合征；
• 肾小管酸中毒。

除了遗传性疾病外，还可以通过获得性病理状况进行鉴别诊断：

• 重金属、化学物质和药物中毒，尤其是过期的药物；
• 继发性甲状旁腺功能亢进症；
• 严重烧伤；
• 多发性骨髓瘤;
• 糖尿病。

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治療 范可尼综合征

范康尼综合征的治疗旨在纠正低钾血症、近端肾小管酸中毒和其他电解质紊乱。磷酸盐糖尿病治疗按常规进行。应建议范康尼综合征患者多饮水。

对于继发性范康尼综合征，随着潜在疾病的成功治疗，其症状会减轻或完全消失。

治疗目标

范康尼病患者的非药物治疗和药物治疗本质上非常相似，都涉及纠正电解质紊乱（消除钾和碳酸氢盐缺乏）、酸碱平衡紊乱。此外，还需要对症治疗。

饮食疗法

由于需要限制含硫氨基酸的排泄，土豆和卷心菜是合适的膳食选择。建议在限制盐摄入量的同时，服用活性维生素D制剂进行治疗，包括饮用具有碱化作用的食品：牛奶、果汁。应广泛使用含钾制剂，例如食用西梅干、杏干和葡萄干。如果钾缺乏明显，建议补充泛酸或阿斯巴甘。如果酸中毒明显，单纯的饮食是不够的，应使用碳酸氢钠和柠檬酸盐混合物。

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范康尼综合征的药物治疗

活性维生素D制剂广泛用于治疗磷钙代谢紊乱：l,25(OH)D3_或l(OH)D3 _。维生素D3的初始剂量_为每日10,000-15,000 IU，然后逐渐增加至最大剂量——每日100,000 IU。维生素D3的剂量应_根据血液中钙和磷的水平而增加，并在这些指标恢复正常后停药。必须开具钙和植酸制剂。治疗应重复进行，以防止复发。当磷钙代谢恢复正常且酸中毒症状消失时，可进行按摩和盐松浴。

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范康尼综合征的手术治疗

如果出现严重的骨骼畸形，则需要进行手术矫正，手术需要临床和实验室症状稳定缓解至少 1.5 年。

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与其他专家会诊的指征

如果肾脏出现明显变化：高蛋白尿、高血压、解剖异常，则需要咨询肾病科和泌尿科医师。如果出现甲状旁腺功能亢进症，则必须咨询内分泌科医师。如果出现眼科疾病，则需要咨询眼科医生。

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住院指征

住院适应症：严重代谢紊乱、骨骼变形。

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預防

预防原发性遗传性肾小管病（范康尼综合征）——如果家族中有人患有此类疾病，应及时进行医疗和遗传咨询。兄弟姐妹的遗传风险为25%。

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預測

该疾病的预后通常与肾实质的严重变化有关：肾盂肾炎、小管间质性肾炎、慢性肾衰竭。慢性肾衰竭的发展需要替代治疗。

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