遗传性磷酸盐糖尿病（维生素 D 抗性、低磷酸盐血症、佝偻病）

遗传性磷酸盐糖尿病是一组涉及磷酸盐和维生素D代谢的异质性遗传性疾病。低磷血症性佝偻病是一种以低磷血症、钙吸收不良以及维生素D抵抗性佝偻病或骨软化症为特征的疾病。症状包括骨痛、骨折和生长障碍。诊断通过测定血清磷酸盐、碱性磷酸酶和1,25-二羟基维生素D3进行。治疗包括口服磷酸盐和服用骨化三醇。

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磷酸糖尿病的病因和发病机制

家族性低血磷性佝偻病为X连锁显性遗传。散发性获得性低血磷性佝偻病有时与良性间叶肿瘤（致癌性佝偻病）有关。

该疾病的病因是近端小管磷酸盐重吸收减少，导致低磷血症。这种缺陷是由因子循环引起的，并与成骨细胞功能的原发性异常有关。肠道对钙和磷酸盐的吸收也减少。在缺钙性佝偻病中，骨矿化受损更多是由于磷酸盐水平低和成骨细胞功能障碍，而非钙缺乏症患者体内钙含量低和甲状旁腺激素水平升高。由于1,25-二羟基胆钙化醇（1,25-二羟基维生素D）水平正常或略有降低，因此可能怀疑存在活性维生素D形成缺陷；低磷血症通常会导致1,25-二羟基维生素D水平升高。

低磷血症性佝偻病（磷酸盐糖尿病）是由于近端小管磷酸盐重吸收减少而引起的。这种肾小管功能障碍是孤立存在的，遗传类型为显性遗传，与X染色体相关。此外，磷酸盐糖尿病是范康尼综合征的症状之一。

副肿瘤磷酸盐糖尿病是由肿瘤细胞产生甲状旁腺激素样因子引起的。

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磷酸盐糖尿病的症状

低磷血症性佝偻病表现为一系列疾病，从无症状的低磷血症到发育迟缓和身材矮小，再到严重佝偻病或骨软化症的临床特征。儿童在开始行走后，其表现通常有所不同，包括罗圈腿和其他骨骼畸形、假骨折、骨痛和身材矮小。肌肉附着处的骨质增生可能会限制运动。维生素D缺乏性佝偻病患者会出现脊柱或骨盆骨的佝偻病性改变、牙釉质缺损和痉挛性痉挛，但在低磷血症性佝偻病中很少见。

患者应检测血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶、1,25-二羟基维生素D和谷丙转氨酶（GPT）水平，以及尿磷酸盐排泄量。低血磷性佝偻病患者血清磷酸盐水平低，但尿磷酸盐排泄量高。血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平正常，但碱性磷酸酶水平常升高。缺钙性佝偻病患者出现低钙血症，低磷酸盐血症不明显或程度较轻，尿磷酸盐排泄量不升高。

低磷血症在新生儿中即可发现。在出生后1-2年，该病的临床症状开始出现：生长迟缓，下肢明显变形。肌无力中度或无。特征性特征为肢体异常短小。成人逐渐出现骨软化症。

到目前为止，已经描述了 4 种类型的低磷血症性佝偻病遗传性疾病。

I 型 - X 连锁低磷血症 - 维生素 D 抗性佝偻病（低磷血症性肾小管病、家族性低磷血症、遗传性磷酸盐肾性糖尿病、肾性磷酸盐糖尿病、家族性持续性磷酸盐糖尿病、肾小管佝偻病、Albright-Butler-Bloomberg 综合征） - 一种由肾脏近端小管磷酸盐重吸收减少引起的疾病，表现为高磷酸尿症、低磷血症和对正常剂量维生素 D 有抗性的佝偻病样变化的发展。

据推测，在X连锁低磷血症性佝偻病中，磷酸盐对1-α-羟化酶活性的调节受损，这表明维生素D代谢物1,25(OH)2D3的合成存在缺陷。患者体内1,25(OH)2D3的浓度降低不足以达到现有的低磷血症程度。

这种疾病在2岁之前就表现出来。最典型的症状是：

• 生长迟缓，矮小，肌肉力量强；恒牙无釉质发育不全，但牙髓腔扩大；脱发；
• 低磷血症和高磷尿症，血钙水平正常，碱性磷酸酶活性增加；
• 腿部明显变形（开始行走时）；
• X 射线检查骨骼出现佝偻病样改变 - 骨干宽大，皮质层增厚，骨小梁图案粗糙，骨质疏松，下肢迷走神经畸形，骨骼形成延迟；骨骼中总钙含量增加。

血浆酸碱平衡及电解质未见异常。血液中甲状旁腺激素水平正常。血清无机磷水平降至0.64毫摩尔/升及以下（正常值为1.29-2.26毫摩尔/升）。血清钙含量正常。

肾脏磷酸盐重吸收率降低至20-30%或更低，尿磷排泄量增至5克/天；碱性磷酸酶活性升高（为正常值的2-4倍）。高氨基酸尿和糖尿不典型。钙排泄量无变化。

根据对维生素 D 引入的反应，磷酸盐糖尿病有 4 种临床和生化变体。在第一种变体中，治疗期间血液中无机磷酸盐含量的增加与肾小管重吸收增加有关；第二种变体，肾脏和肠道中磷酸盐的重吸收增加；第三种变体，重吸收增加仅发生在肠道中；第四种变体，对维生素 D 的敏感性显着增加，因此即使相对小剂量的维生素 D 也会引起中毒迹象。

II型佝偻病是一种低血磷佝偻病，是一种常染色体显性遗传、非X连锁疾病。该病的特征如下：

• 1-2岁时发病；
• 开始行走时腿部弯曲，但身高无变化，体格健壮，骨骼畸形；
• 低磷血症和高磷尿症，钙水平正常，碱性磷酸酶活性中度增加；
• 放射学检查：有轻微佝偻病症状，但有明显的骨软化症。

电解质成分、酸碱平衡、甲状旁腺激素浓度、血液氨基酸成分、肌酐水平及血清氮残留均未见变化。尿液变化不典型。

III型 - 常染色体隐性遗传的维生素D依赖症（低钙血症性佝偻病、骨软化症、伴有氨基酸尿症的低磷血症性维生素D依赖性佝偻病）。该病的原因是肾脏中1,25（OH）2D3的形成受到干扰，从而导致肠道对钙的吸收受到干扰，维生素D对特定骨受体的直接作用受到干扰，从而导致低钙血症、高氨基酸尿症、继发性甲状旁腺功能亢进、磷重吸收受损和低磷血症。

该疾病在6个月至2岁之间发病。最典型的症状是：

• 兴奋，低血压，抽搐；
• 低钙血症、低磷血症、高磷酸尿症和血液中碱性磷酸酶活性升高。还可观察到血浆甲状旁腺激素浓度升高，以及全身氨基酸尿和尿液酸化缺陷，有时还存在缺陷；
• 行走迟缓、身材矮小、严重畸形迅速发展、肌肉无力、牙釉质发育不全、牙齿异常；
• X线检查可见长管状骨生长区严重佝偻病改变，皮质层变薄，有骨质疏松倾向。酸碱平衡及残氮量无改变，但血中l,25（OH）2D3浓度急剧降低。

IV型——维生素D3缺乏症——为常染色体隐性遗传或偶发，主要影响女孩。该病在幼儿期发病，其特征如下：

• 腿部弯曲，骨骼变形，抽搐；
• 经常脱发，有时还出现牙齿异常；
• 放射学检查显示有不同程度的佝偻病改变。

磷酸糖尿病的诊断

怀疑磷酸糖尿病的指标之一是，患有佝偻病的儿童即使服用标准剂量的维生素D（2000-5000 IU/天）也无效。同时，过去用于指称磷酸糖尿病的“维生素D抗性佝偻病”这一术语并不完全正确。

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磷酸糖尿病的实验室诊断

低磷血症性佝偻病患者可检出高磷尿和低磷血症。血液中甲状旁腺激素含量保持不变或升高。部分患者肾小管上皮细胞对甲状旁腺激素的敏感性降低。有时碱性磷酸酶活性升高。磷制剂剂量不足的患者可出现低钙血症。

磷酸糖尿病的仪器诊断

骨骼X光检查可见干骺端增宽，管状骨皮质层增厚。骨骼中钙含量通常升高。

磷酸糖尿病的鉴别诊断

有必要区分遗传性磷酸盐糖尿病与维生素 D 缺乏性佝偻病，后者对综合治疗、德托尼-德布雷-范康尼综合征和慢性肾衰竭的整骨疗法反应良好。

如果成人首次出现磷酸盐糖尿病症状，应怀疑致癌性低磷血症性骨软化症。这种副肿瘤综合征的变体可见于多种肿瘤，包括皮肤肿瘤（多发性发育不良痣）。

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磷酸糖尿病的治疗

治疗包括口服磷酸盐，每日4次，每次10毫克/千克（以中性磷酸盐溶液或片剂形式）。由于磷酸盐可导致甲状旁腺功能亢进，因此维生素D以骨化三醇形式给药，起始剂量为0.005-0.01微克/千克，每日1次，之后维持剂量为0.015-0.03微克/千克，每日1次。磷酸盐水平升高，碱性磷酸酶水平降低，佝偻病症状消失，生长速度加快。高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症伴有肾功能减退可能会使治疗复杂化。对于患有致癌性佝偻病的成年患者，切除小细胞间叶肿瘤（该肿瘤产生的体液因子可降低肾脏近端小管对磷酸盐的重吸收）后，病情可显著改善。

建议磷酸盐糖尿病的治疗始于磷制剂（1-2克/天），然后再使用维生素D。这种方法可以通过适量补充维生素D达到疗效。初始剂量为每天20,000-30,000 IU。4-6周后，每天增加10,000-15,000 IU，直至血磷水平恢复正常，碱性磷酸酶活性降低，下肢骨骼疼痛消失，骨组织结构恢复正常。必须监测尿液中钙的排泄量（Sulkovich试验）。没有中毒症状且尿液中钙的排泄量很少是增加维生素D剂量的指征。在大多数情况下，维生素D的最佳剂量为每天100,000-150,000 IU。维生素D与双膦酸盐（羟二苯胺）或Albright混合物（每日80毫升，分5次服用）合用。骨骼系统出现严重变形时，需进行骨科治疗（肢体固定）。

I型和II型磷酸盐糖尿病患者预后良好。II型成人患者几乎无骨骼畸形。III型和IV型患者通过持续终生维生素D治疗，预后良好，矿物质代谢恢复正常。