基因研究：适应症、方法

近年来，遗传性疾病在总体疾病结构中所占比例不断上升。因此，遗传学研究在实际医学中的作用日益凸显。缺乏医学遗传学知识，就不可能有效地诊断、治疗和预防遗传性疾病和先天性疾病。

几乎所有疾病都可能具有遗传易感性，但其程度差异很大。如果我们考虑遗传因素在各种疾病发生中的作用，可以区分出以下几类。

• 其起源完全由遗传因素（病理基因的影响）决定的疾病；这一类包括单基因疾病，其遗传遵循孟德尔定律的基本规则（孟德尔疾病），外界环境的影响只能影响病理过程某些表现（其症状）的强度。
• 疾病的发生主要受外界环境（感染、损伤等）的影响；遗传只能影响机体反应的某些数量特征，决定病理过程的特征。
• 遗传是致病因素，但其表现需要一定的环境影响，其遗传不遵循孟德尔定律（非孟德尔疾病）；这些疾病被称为多因素疾病。

遗传性疾病

每个个体的发育都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。人类基因组在受精过程中形成，并与环境因素共同决定了发育的特征。生物体的基因组被称为基因组。基因组整体上相当稳定，但在环境条件变化的影响下，基因组可能会发生变化，即突变。

遗传的基本单位是基因（DNA分子的片段）。遗传信息的传递机制基于DNA的自我复制能力。DNA包含遗传密码（一种利用DNA和信使RNA中的核苷酸序列记录蛋白质中氨基酸位置信息的系统），它决定着细胞的发育和代谢。基因位于染色体上，染色体是细胞核中含有DNA的结构单元。基因所占据的位置称为基因座。单基因疾病称为单基因座疾病，多基因疾病（多因素）称为多基因座疾病。

染色体（光学显微镜下可见的细胞核内的杆状结构）由数千个基因组成。在人类中，每个体细胞（或无性别细胞）包含46条染色体，共23对。其中一对染色体，即性染色体（X和Y），决定个体的性别。在体细胞的细胞核中，女性有两条X染色体，而男性有一条X染色体和一条Y染色体。男性的性染色体是异源的：X染色体较大，包含许多负责性别决定和生物体其他特征的基因；Y染色体较小，形状与X染色体不同，主要携带决定男性性别的基因。细胞包含22对常染色体。人类常染色体分为7组：A（第1、2、3对染色体）、B（第4、5对）、C（第6、7、8、9、10、11、12对以及X染色体，大小与6、7号染色体相似）、D（第13、14、15对）、E（第16、17、18对）、F（第19、20对）、G（第21、22对和Y染色体）。

基因沿染色体线性排列，每个基因占据严格限定的位置（基因座）。占据同源基因座的基因称为等位基因。每个人都拥有同一基因的两个等位基因：每对染色体上的每个等位基因各一个，但男性的大多数基因位于X和Y染色体上。当染色体的同源区域包含相同的等位基因时，我们称之为纯合子；当它们包含同一基因的不同等位基因时，我们称之为特定基因的杂合子。如果一个基因（等位基因）仅在一条染色体上存在时才表现出其作用，则称为显性基因。隐性基因仅当其存在于一对染色体的两个成员中（或男性的单个X染色体上，或具有X0基因型的女性）时才表现出其作用。如果一个基因（及其相应的性状）位于X染色体上，则称为X连锁基因。所有其他基因均称为常染色体。

遗传分为显性遗传和隐性遗传。在显性遗传中，性状在纯合子和杂合子状态下均有表现。在隐性遗传中，表型（生物体的一组外部和内部性状）仅在纯合子状态下才会出现，而在杂合子状态下则不会出现。伴性显性遗传或隐性遗传也是可能的；在这种情况下，与位于性染色体上的基因相关的性状会被遗传。

显性遗传疾病通常会影响一个家族的几代人。隐性遗传疾病是指突变基因的潜在杂合子携带者可能长期存在于一个家族中，导致患病的孩子可能出生在健康的父母家中，甚至可能出生在几代都没有患过该疾病的家族中。

基因突变是遗传性疾病的根源。如果没有对“基因组”这一术语的现代理解，就不可能理解突变。目前，基因组被认为是一个由强制性元件和兼性元件组成的多基因组共生结构。强制性元件的基础是结构位点（基因），其在基因组中的数量和位置相当恒定。结构基因约占基因组的10-15%。“基因”的概念包括转录区：外显子（实际编码区）和内含子（分隔外显子的非编码区）；以及侧翼序列——位于基因起始处的前导序列和尾部非翻译区。兼性元件（占整个基因组的85-90%）是不携带蛋白质氨基酸序列信息且并非严格强制性的DNA。这些DNA可以参与基因表达的调控，发挥结构功能，提高同源配对和重组的准确性，并促进DNA成功复制。兼性因子参与性状的遗传传递和突变变异性的形成现已被证实，如此复杂的基因组结构决定了基因突变的多样性。

从最广泛的意义上讲，突变是 DNA 中稳定的、遗传的变化。突变可能伴有显微镜下可见的染色体结构变化：缺失——染色体一部分的丢失；重复——染色体一部分加倍，插入（倒位）——染色体一部分断裂，旋转 180° 并附着在断裂处；易位——断开一条染色体的一部分并将其附着到另一条染色体上。这种突变具有最大的破坏性影响。在其他情况下，突变可能包括替换单个基因的嘌呤或嘧啶核苷酸之一（点突变）。这种突变包括：错义突变（意义改变的突变）——替换密码子中的核苷酸并产生表型表现；无义突变（无意义的） - 替换形成终止密码子的核苷酸，导致基因编码的蛋白质的合成过早终止；剪接突变 - 外显子和内含子连接处的核苷酸替换，导致拉长的蛋白质分子的合成。

近期发现了一类新的突变——动态突变或扩增突变，它们与基因功能重要部位三核苷酸重复序列数量的不稳定性有关。许多位于基因转录或调控区域的三核苷酸重复序列具有较高的群体变异性，在这种变异范围内不会观察到表型异常（即不会发生疾病）。只有当这些位点的重复序列数量超过某个临界水平时，才会发生疾病。此类突变不符合孟德尔遗传定律。

因此，遗传性疾病是由于细胞基因组受损而引起的疾病，这种损害可以影响整个基因组，也可以影响单个染色体而引起染色体疾病，或者影响单个基因而引起基因疾病。

所有遗传性疾病通常分为三大类：

• 单基因；
• 多基因或多因素，其中多个基因突变和非遗传因素相互作用；
• 染色体异常，或染色体结构或数量的异常。

属于前两类的疾病通常被称为遗传疾病，而属于第三类的疾病被称为染色体疾病。

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遗传性疾病的分类

染色体	单基因	多因素（多基因）
性染色体数目异常： - Shereshevsky-Turner综合征； - 克莱恩费尔特综合征； - X三体综合征； - 47号综合征，XYY 常染色体： - 唐氏综合症； - 爱德华兹综合征； - 帕陶综合征； - 22号染色体部分三体 染色体结构异常： 猫叫综合症； 4p缺失综合征； 邻近基因微缺失综合征	常染色体显性： 马凡氏综合征；血管性血友病； 闵可夫斯基-肖法尔贫血及其他 常染色体隐性： - 苯丙酮尿症； - 半乳糖血症； - 囊性纤维化等 X连锁隐性： 血友病 A 和 B； 杜氏肌病； 以及其他。 X连锁显性： - 维生素 D 抗性佝偻病； - 棕色 牙釉质等	中枢神经系统：某些形式的癫痫、精神分裂症等。 心血管系统：风湿病、高血压、动脉粥样硬化等。 皮肤：特应性皮炎、牛皮癣等。 呼吸系统：支气管哮喘、过敏性肺泡炎等。 泌尿系统：尿路结石、遗尿等。 消化系统：消化性溃疡、非特异性溃疡性结肠炎等。

染色体疾病可由数量异常（基因组突变）以及结构异常（染色体畸变）引起。临床上，几乎所有染色体疾病都表现为智力障碍和多种先天性缺陷，常常导致生命无法维持。

单基因病是由于单个基因受损而发生的。单基因病包括大多数遗传代谢性疾病（苯丙酮尿症、半乳糖血症、粘多糖病、囊性纤维化、肾上腺生殖系统综合征、糖原沉积症等）。单基因病遵循孟德尔遗传定律，根据遗传类型可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。

多因素疾病由多基因引起，其发展需要某些环境因素的影响。多因素疾病的一般症状如下。

• 在人群中出现频率较高。
• 明显的临床多态性。
• 先证者及近亲属临床表现相似。
• 年龄和性别差异。
• 在后代中发病较早且临床表现有所增加。
• 药物的治疗效果各异。
• 近亲属与先证者之间疾病的临床表现和其他表现相似（多因素疾病的遗传系数超过50-60％）。
• 遗传模式与孟德尔定律不一致。

对于临床实践而言，理解“先天畸形”一词的本质至关重要，先天畸形可能是单发或多发、遗传性或散发性的。遗传性疾病不包括在胚胎形成的关键时期，在不利环境因素（物理、化学、生物等）影响下发生且不具有遗传性的先天性疾病。此类病理的一个例子是先天性心脏缺陷，其通常是由心脏形成期（妊娠前三个月）的病理影响引起的，例如，影响发育中心脏组织的病毒感染；胎儿酒精综合症；四肢、耳廓、肾脏、消化道等发育异常。在这种情况下，遗传因素仅形成遗传倾向或对某些环境因素影响的敏感性增加。据世界卫生组织称，2.5% 的新生儿存在发育异常；其中1.5%是由于妊娠期间外来不利因素的作用所致，其余主要为遗传因素。区分遗传性疾病和非遗传性先天性疾病，对于预测特定家庭的后代具有重要的实际意义。

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遗传病诊断方法

目前，实用医学拥有一系列诊断方法，能够以一定的概率检测出遗传性疾病。这些方法的诊断敏感性和特异性各不相同——有些方法只能假设疾病的存在，而另一些方法则能够非常准确地检测出疾病的潜在突变或确定其病程特征。

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细胞遗传学方法

细胞遗传学研究方法用于诊断染色体疾病。这些方法包括：

• 性染色质研究——X 和 Y 染色质的测定；
• 核型分析（核型是细胞的一组染色体）——确定染色体的数量和结构，以诊断染色体疾病（基因组突变和染色体畸变）。

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