前列腺癌治疗中的生活质量

“生活质量”的概念与世界卫生组织对健康的定义密切相关。它不仅考虑人类生活的生理层面，还考虑心理和社会层面。在更狭义的医学框架下，使用“健康相关生活质量”的概念，该概念不考虑文化、社会或政治因素，而是关注疾病及其治疗对患者生活质量的影响。生活质量取决于患者的个人素质、对疾病的内在感知、心理健康、疾病症状的严重程度和/或治疗的后果。所有这些因素构成了患者对其疾病的个人看法，有时与医生的看法不同。实践表明，仪器记录的偏差的缺失并不会降低患者主观感知的重要性，也并不总是与后者相符。

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局限性前列腺癌现代治疗方法对生活质量影响的比较特征

局限性前列腺癌的治疗方法选择困难，原因在于缺乏针对根治性前列腺切除术、外照射放射治疗和近距离放射治疗这三种主要治疗方法的随机对照研究。除了研究每种治疗方法的有效性外，评估其对患者生活质量的影响也至关重要，因为这通常是选择特定治疗策略的关键因素。

5P-36问卷的使用表明，根治性前列腺切除术优于外照射放疗和近距离放射治疗。术后第一个月，生活质量指标显著下降，表明术后情况更为糟糕，但四个月后，生活质量指标恢复到初始水平。值得注意的是，接受根治性前列腺切除术（RP）的患者，其初始生活质量指标比其他组高出7-10分。这可以解释为什么选择手术治疗的患者平均年龄比对照组低6岁。

尽管术后并发症发生率较低，但就其对生活质量的影响而言，近距离放射治疗被认为是最不理想的治疗方法。与对照组（未接受治疗的患者）相比，近距离放射治疗后观察到泌尿系统疾病（刺激症状和排尿量下降）、性功能障碍和胃肠道疾病。使用外照射放射治疗时，肠道放射性损伤的征兆会凸显出来：腹泻、出血、梗阻。直肠通常也会受到影响：由于支配肛门括约肌的神经受到放射性损伤，常出现大便失禁。勃起功能障碍的发生机制也与此相同。

接受根治性前列腺切除术的患者虽然会出现尿失禁和性功能障碍，但总体生活质量被认为是手术治疗后最高的。这可以解释为，手术是切除局部肿瘤的唯一可靠方法，这为克服术后并发症带来的困难提供了额外的心理动力。

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新辅助激素治疗与生活质量

目前，局限性前列腺癌患者在前列腺切除术（RP）前是否需要接受新辅助激素治疗仍存在争议。大量研究表明，新辅助激素治疗并不能延长预期寿命，也不能显著降低术后复发风险。同时，长期使用（超过6个月）会导致生活质量下降、总体健康状况恶化、潮热发作、性欲和性功能下降。

另一方面，由于前列腺体积较大，手术操作复杂，因此短期内使用促性腺激素释放激素激动剂（曲普瑞林）最长可达3个月，可以显著减小前列腺体积。此外，曲普瑞林治疗有助于减少术中失血。值得注意的是，短期服用曲普瑞林不会导致性欲和性功能显著下降，患者耐受性良好。此外，使用曲普瑞林可以推迟手术（没有疾病进展的风险），并选择最方便的手术时间。是否开具长期疗程需根据个人情况而定。曲普瑞林适用于局部肿瘤扩散风险较高的患者。

激素抵抗

抗雄激素疗法为耐药细胞的产生创造了有利条件，这些细胞最终会占据肿瘤的很大一部分。显然，雄激素受体信号传递的中断在耐药性的形成中起着关键作用。雄激素受体可能发生突变，影响其编码基因的表达及其对配体的敏感性。然而，此类突变仅存在于部分肿瘤细胞中，并非所有激素治疗耐药病例都与此相关。蛋白质生长因子在肿瘤进展中起着重要作用。表皮生长因子能显著促进前列腺上皮和基质的增殖。它由肿瘤主动产生，并作为旁分泌生长刺激物发挥作用。随着激素治疗耐药性的出现，自分泌刺激的重要性日益凸显，而这种蛋白质会促进肿瘤不受控制地生长。

对激素治疗有抗药性的肿瘤（激素抗药性、激素非依赖性或雄激素非依赖性前列腺癌）是一个非常异质性的群体，其预后各不相同。

激素治疗抵抗分为两种程度。应区分两种情况：一种是单纯抗雄激素治疗抵抗，此时二线激素治疗（雌激素、糖皮质激素和停用抗雄激素药物）可能有效；另一种是对所有类型激素治疗均抵抗。

激素治疗抵抗的标准：

• 阉割后睾酮水平；
• 每隔两周，PSA 水平连续三次升高，导致最低值翻倍；
• 在二线激素治疗期间 PSA 水平升高，并同时停用抗雄激素药物至少 4 周；
• 肿瘤病灶增加；
• 抗肿瘤作用的降低。

抗肿瘤效果应使用标准（RECIST）进行评估。80%-90%的患者没有符合这些标准的可测量肿瘤灶，且其中骨转移灶的数量难以量化。以骨外转移为主的患者通常预后比骨转移患者更差。因此，对于激素治疗效果的评估尚无明确意见。最后，对于前列腺癌患者，死亡原因难以确定，因此建议考虑总体生存率，而不是肿瘤导致的死亡风险。

有时，治疗效果会根据PSA水平的动态变化来评估，尽管目前尚无统一的缓解标准（PSA水平下降的幅度和持续时间）。PSA水平的动态变化可以快速评估新药的有效性。关于PSA水平是否足以评估缓解程度的数据存在矛盾；有时治疗会导致PSA水平急剧波动，这表明药物对PSA生成的影响是短暂的。因此，为了根据PSA水平的动态变化得出药物有效性的结论，有必要了解药物如何影响PSA生成，并考虑其他临床数据。尽管存在这些局限性，但已有研究表明，初始PSA水平下降两倍或更多可显著提高生存率。一些分子预后因素是已知的（例如，PSA mRNA水平），可通过逆转录聚合酶链式反应测定。治疗的缓解效果可以通过骨转移相关疼痛的减轻来评估。

越来越多地，人们建议使用主观标准来评估治疗效果。临床试验应纳入足够数量的患者，使用明确的疗效标准，并分别考虑每个疗效标准（例如，不要将部分缓解和完全缓解合并使用），仅将PSA水平的动态变化与其他参数结合使用进行评估，并确定疾病症状持续存在的患者的生活质量。

评估有效性的临床指南

如果 PSA 水平在 8 周内下降 50% 或更多，则生存率会明显高于其他患者。

当存在骨外转移时，应根据RECIST标准评估治疗效果。

如果症状明显，则可以通过症状的变化来评估治疗的效果。

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继续抗雄激素治疗

激素治疗抵抗是指在去势治疗的背景下肿瘤生长。在这种情况下，首先需要确定去势后睾酮水平是否真实（不高于20-50 ng%）。通常，持续抗雄激素治疗的效果较小。目前尚无关于长期治疗是否能提高生存率的明确数据，但由于缺乏随机研究，应建议终身抗雄激素治疗，因为其潜在益处大于副作用的发生频率和严重程度。

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二线激素治疗

在正在进行的抗雄激素治疗的背景下，在过程进展过程中的激素治疗包括停用或添加抗雄激素、雌激素、类固醇激素合成抑制剂和实验药物。

抗雄激素药物的停用

1993年，有人描述了停用氟他胺后PSA水平下降的现象。这一发现具有重要的理论和实践意义。在约301例使用抗雄激素药物后病情进展的患者中，停药后病情得到缓解（PSA水平下降50%或以上），持续时间约为4个月。停用比卡鲁胺和甲地孕酮后也出现了病情缓解的描述。

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一线激素治疗后的治疗

除非睾酮水平高于去势水平，否则无法预测二线激素治疗的疗效。比卡鲁胺已被证明具有剂量依赖性：对于激素敏感性肿瘤，200毫克/天的剂量比50毫克/天的剂量降低PSA水平的效果更显著。然而，当去势后PSA水平升高时，抗雄激素药物、氟加胺或比卡鲁胺仅对一小部分患者有效。

肾上腺产生约10%的雄激素。尽管去势后肿瘤进展，但一些肿瘤仍然依赖于雄激素水平，通过肾上腺切除术或使用抑制类固醇激素合成的药物进一步降低雄激素浓度有时可以缓解病情。氨鲁米松、酮康唑和糖皮质激素就是这样起作用的：在四分之一的患者中，它们会导致PSA水平下降两倍，持续约4个月。

肿瘤细胞含有雌激素受体。动物实验表明，去势会增加其表达。体外实验表明，雌激素能够刺激从对抗雄激素疗法耐药的肿瘤中分离出的突变雄激素受体。抗雌激素疗法可使10%的患者病情缓解。已有报道显示，使用高剂量雌激素可使病情缓解。其作用与有丝分裂中断和直接的细胞毒性作用有关，这可能是由于诱导细胞凋亡所致。然而，即使是低剂量的二乙基乙状结肠醇也可能导致31%的患者出现深静脉血栓形成，以及1%的患者出现心肌梗死。

对症治疗的临床指南

为了预防骨转移并发症，建议使用双膦酸盐（唑来膦酸）。

骨痛首次出现时应采取对症治疗（同位素给药、外照射、止痛药）。

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根治性前列腺切除术后患者的泌尿系统疾病

在根治性前列腺切除术后的排尿障碍中，尿失禁是最常见的。根据Karakevich等人（2000年）的研究，尿失禁是根治性前列腺切除术后降低生活质量的主要因素。其发生率为15%至60%。尿失禁发生率如此之高，是因为在许多情况下，尿失禁只是暂时现象，会在数周或数月后自行消失。

与保留神经的选项不同，使用传统的 RPE 技术可以使括约肌功能恢复的时间延长一倍。

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膀胱控制

影响尿失禁发生率的另一个重要因素是患者的年龄。60-69岁患者长期尿失禁（超过两年）的发生率为5-10%，70岁以上患者为15%。治疗一年后，仅有61%的患者能够将尿量保持在术前水平，但90%的患者在术后六个月后不再使用护垫。因此，尽管术后六个月括约肌功能障碍仍然存在，但这并不会引起患者的严重担忧。

如果尿失禁持续时间较长，可以进行胶原蛋白注射或人工括约肌植入，但只有3%的患者会选择此类治疗。值得注意的是，手术前出现类似症状的患者尿失禁持续时间最长。

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根治性前列腺切除术后性功能障碍

阳痿（勃起功能障碍）是前列腺切除术的常见并发症，严重影响患者的生活质量。许多男性在选择前列腺癌治疗方法时，关注的重点并非延长寿命，而是维持性功能。绝大多数患者在术后几个月内都会面临这个问题。术后正常性功能的恢复情况因人而异，取决于术前是否存在性功能障碍、激素水平以及根治性前列腺切除术中是否采用保留神经的手术方法。然而，即使保留了血管神经束，勃起功能的恢复也可能需要数月甚至数年的时间。建议使用药物来增强勃起，例如磷酸二酯酶-5抑制剂片剂、尿道栓剂、阴茎海绵体内注射前列腺素药物以及使用真空装置。阴茎内置假体被认为是矫正勃起功能障碍的一种非常有效的方法。遗憾的是，大多数65岁及以上男性的勃起功能未能完全自发恢复至术前水平，但相当一部分患者通过调整或使用上述方法达到了令人满意的性活动水平。较年轻的患者（40-60岁）在接受神经保留性前列腺切除术（RP）后，无需任何额外治疗即可完成完整性交的情况显著增多。Talcott等人（1997年）的研究表明，尽管与传统方法相比，接受神经保留性前列腺切除术后勃起功能障碍的发生率较低，但此类患者对性活动的不满意度水平相同。

经验表明，性功能障碍给患者带来的不适感远少于泌尿系统疾病。这可以解释为患者年龄较大，其中许多人在手术前没有性生活，而术后勃起功能障碍不会对其生活质量产生负面影响。研究表明，75% 的患者对术后性功能的变化感到满意或已经适应，只有 12% 的患者报告完全勃起。在选择治疗方法时必须考虑到这一因素。

局限性前列腺癌患者治疗中的生活质量

在现代文献中，前列腺癌 (PCa) 患者完成治疗后的生活质量问题受到广泛关注。

所有现代前列腺癌治疗方法都伴有严重且长期的并发症，目前尚无定论，无法从中找出最有效的方法。对于大多数肿瘤疾病而言，5年生存率通常是治愈的指标，而局部性前列腺癌在最初5年内死亡的情况则较为罕见。

因此，患者预期寿命的延长意味着在选择治疗方案时必须考虑患者的意见，并且治疗的后果不应比疾病本身更严重。因此，近年来，人们不仅越来越关注治疗方法的有效性，也越来越关注其对患者生活质量的影响。

前列腺癌化疗与生活质量

多种化疗方案已证实对激素抵抗性前列腺癌 (PCa) 有效。在最近的两项试验中，与米托蒽醌 + 泼尼松龙相比，多西他赛可使中位生存期延长约 2 个月。TAX-327 试验纳入了 1006 名患者，分别接受米托蒽醌（12 mg/m²，^每3 周一次 - 第 1 组）或多西他赛（75 mg/ ^m²，每 3 周一次 - 第 2 组；30 mg/m³ ，^每周一次，连续 5 周，中间停药 1 周 - 第 3 组）。中位生存期分别为 16.5 个月、18.9 个月和 17.4 个月；缓解率（PSA 水平下降 2 倍或更多）分别为 32%、45% 和 48%；疼痛显著缓解的患者比例分别为 22%、35% 和 31%。三组的副作用相似，但多西他赛组的生活质量显著提高。

在SWOG 99试验中，16,674名患者接受了米托蒽醌（每3周12毫克/^{平方米）或多西他赛（每}3周60毫克/平方米）联合雌莫司汀治疗。中位生存期分别为15.6个月和17.5个月；中位疾病进展时间分别为3.2个月和6.3个月；缓解率（PSA降低率）分别为27%和50%。两组患者的疼痛缓解程度相似，但多西他赛组的不良事件发生率显著更高。

开始化疗的最佳时间尚不清楚，因为在激素治疗背景下，仅升高PSA水平的疗效尚未得到研究。是否转为化疗需根据个体情况决定；有时建议在PSA水平连续两次升高并达到5 ng/ml以上后开始化疗。

在将加克散与反义寡核苷酸、骨化三醇、依西舒林和沙利度胺联合使用的试验中，缓解率可达60%。一项小型随机研究中，联合使用多西他赛（^每周30 mg/m² ，连续3周，间断1周）和沙利度胺（每日200 mg，口服）治疗，缓解率（53%）高于多西他赛单药治疗（37%）；中位疾病进展时间分别为5.9个月和3.7个月；一年半生存率分别为68%和43%。然而，联合沙利度胺治疗使并发症（包括血栓栓塞）的风险从0增加到28%。

米托蒽醌与糖皮质激素联合治疗转移性骨痛备受关注。在“САLGB 9182”试验中，244例患者接受了氢化可的松或氢化可的松联合米托蒽醌治疗（每3周^1次，每次12毫克/平方米）。联合米托蒽醌组患者的缓解率、疾病进展时间和生活质量显著提高。在另一项纳入161例患者的研究中，米托蒽醌联合泼尼松龙显著提高了镇痛效果（分别提高了29%和12%），并延长了症状持续时间（分别提高了43周和18周）。缓解率和中位生存期与未使用米托蒽醌的患者相同。虽然这些试验均未显示生存期因疼痛减轻而延长，但米托蒽醌组患者的生活质量显著改善。

初步试验显示，阿霉素结合方案、紫杉醇+卡铂+雌莫司汀方案、长春花碱+阿霉素联合同位素方案、多西他赛+米托蒽醌方案均取得了良好的效果。尚未开展随机对照研究。

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预报

尽管人们已多次尝试使用组织和血清标志物，但肿瘤疾病预后最重要的因素仍被认为是肿瘤细胞的分化程度和疾病的分期。高分化肿瘤患者肿瘤特异性生存率较高。低分化肿瘤或局限性前列腺癌伴前列腺包膜侵犯（T3 _）的患者预后极其不利。

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