Nexavar

Nexavar 是一种抑制肿瘤细胞增殖的药物。

该药物含有索拉非尼成分，可减缓多种激酶亚类酶的作用。这些酶包括细胞内激酶以及位于细胞表面的激酶（BRAF 和 c-CRAF 与 FLT-3 结合，KIT 与 VEGFR-1、-2 和 -3 结合，以及 RET 与 PDGFR-β 结合）。许多激酶（其作用可被索拉非尼减缓）参与信号向肿瘤细胞的传递，以及血管生成和细胞凋亡的过程。

適應症 Nexavara

该药物用于治疗广泛性肾细胞癌。例如，对于既往使用干扰素α或白细胞介素-2疗法无效的进展性肾细胞癌患者，可以使用该药物。

此外，它还用于治疗肝细胞癌（作为这种病理的首选药物）。

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發布表單

该治疗剂以片剂形式发布，每片泡罩包装，每片28片。每盒4包。

藥效學

测试表明，索拉非尼可以抑制胸腺消融小鼠中的人类肝细胞癌、肾细胞癌和一些其他人类肿瘤异种移植。

肾细胞癌和肝癌模型显示肿瘤组织内血管生成减少，肿瘤细胞凋亡增加。肝癌模型也显示索拉非尼可减少肿瘤细胞内信号传导。

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藥代動力學

索拉非尼口服后生物利用度约为38-49%。半衰期为25-48小时。

索拉非尼以7天为一个周期重复给药后，体内药物的蓄积量增加2.5-7倍（与单次服用药片相比）。连续用药一周后，索拉非尼血清浓度达到平衡（Cmax与Cmin的比例小于2）。

口服后，索拉非尼的Cmax值在3小时后观察到。与含有适量脂肪的食物一起服用时，药物的生物利用度几乎保持不变，但与高脂肪食物一起服用时，药物的生物利用度降低29%（与空腹服用相比）。

给予大于0.4g的剂量会导致血清Cmax和AUC非线性增加（获得的值低于线性动力学情况下的预期值）。

体外试验表明，索拉非尼99.5％合成为蛋白质。

索拉非尼在肝脏中通过CYP3 A4酶进行氧化。与此同时，葡萄糖醛酸化反应由UGT1 A9酶进行。需要注意的是，在胃肠道中，药物结合物会被细菌葡萄糖醛酸酶分解，导致未结合的活性成分被重新吸收（与新霉素合用会减少胃肠道中未结合成分的形成，导致药物的平均生物利用度降低54%）。

口服药物溶液（0.1克剂量）后，约96%的药物在14天内排泄（77%经肠道，19%以衍生物形式经肾脏排出）。约51%的药物以原形排出，仅经肠道排出（尿液中未见原形成分）。

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劑量和管理

只有具有使用抗肿瘤药物经验的医生才能使用该药物进行治疗。

每日所需剂量为0.8克（每次2片，每片0.2克，每日2次）。本药不应与富含脂肪的食物一起服用。药片应整片吞服，并用大量白开水送服。

治疗周期的长短由医生根据耐受性和药效选择。如果出现强烈的毒性症状，则停药；如果出现轻微或中度的不良反应，则减少药物剂量或暂停治疗一段时间。

必要时，每日剂量可减至0.4克，分2次服用。

考虑到毒性指标的严重程度，剂量按以下方案改变：

• 1 度表皮毒性——继续治疗，不调整药物剂量；开具额外的对症药物；
• 二级（首次发作）- 每日剂量减至0.4克，并同时采取对症措施。如果28天后毒性症状消失或降至一级毒性，则剂量增至0.8克。如无效果，则停止治疗，直至症状消失或降至一级毒性。然后以每日0.4克（28天为一个周期）的剂量恢复治疗。如果没有毒性或未达到一级毒性，则剂量增至0.8克；
• 2度（2/3次发作）- 剂量根据第1次发作的情况改变，但在疗程恢复期间，应无限期使用0.4g的剂量;
• 2级（第4次发作）——考虑到患者的病情和个人对治疗的反应，应停用索拉非尼；
• 3级（首次发作）– 立即采取对症措施，停用索拉非尼7天以上（直至毒性症状减弱至1级或完全消失）。此后，以0.4克（28天用量）的剂量恢复治疗，之后，如果毒性未超过1级或完全消失，则剂量增加至0.8克；
• 3度（第2次发作）- 在第1次发作期间使用的方案中改变剂量，但在治疗周期的恢复期间，在无限期的范围内服用每日0.4克的剂量;
• 3 级（第 3 次发作）– 需要完全停止 Nexavar 治疗。

肾功能不全或有肾衰竭风险的个人在服用此药物时应监测其 EBV 水平。

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在懷孕期間使用 Nexavara

索拉非尼在测试期间损害了动物（无论其性别）的生殖活动。

尚未对该药物在妊娠期间的疗效进行充分的测试。动物试验结果显示，该药物具有显著的生殖毒性——例如，孕妇服用多吉美（Nexavar）可能导致胎儿先天性畸形或宫内死亡。

大鼠试验表明，索拉非尼可以穿过胎盘，这表明该药物可能抑制胎儿的血管生成。

使用索拉非尼期间必须采取可靠的避孕措施。鉴于可能存在的风险，治疗期间不应计划怀孕（育龄女性应被告知该药物的毒性作用）。停药后至少14天内也必须采取可靠的避孕措施。

在怀孕期间，仅针对严格的适应症开药；由主治医生做出决定。

尚无关于该药物在人类母乳中排泄的信息。动物实验中发现，索拉非尼及其衍生物以原形分泌至乳汁。

使用 Nexavar 时应停止母乳喂养。

禁忌

主要禁忌症：

• 与索拉非尼或该药物的赋形剂相关的严重超敏反应;
• 对接受卡铂和紫杉醇治疗的鳞状细胞肺癌患者进行给药。

如果发生此类违规行为，需要谨慎：

• 活动期冠状动脉综合征或近期有心肌梗死病史（该药物的安全性尚未在这些患者群体中进行研究；在志愿者中观察到发生心肌缺血的风险增加）;
• QT 间期指标的延长，具有不同的性质（例如，使用影响该指标的药物，先天性疾病或在心电图读数中观察到此类变化的病理）;
• 严重的肝胆功能障碍（因为索拉非尼主要通过肝脏排泄；尚未对患有此类疾病的人进行测试）。

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副作用 Nexavara

索拉非尼最严重的副作用包括：心肌梗塞或缺血、高血压危象、胃肠道穿孔以及药物性肝炎和出血。

通常，使用该药物会导致肠道疾病、脱发、表皮疹和 LPS 等症状的出现。

在临床试验中，发现出现了以下负面症状：

• 具有感染性或侵袭性形式的病变：毛囊炎或感染引起的并发症；
• 血液功能障碍：中性粒细胞、白细胞减少、血小板或淋巴细胞减少，以及贫血；
• 中枢神经系统功能问题：抑郁发作、耳鸣、感觉性多发性神经病以及可治愈的后部白质脑病；
• 影响心血管系统的疾病：充血性心力衰竭，高血压危象，缺血或心肌梗死，QT间期延长和出血（影响胃肠道或脑）;
• 与呼吸系统相关的症状：肺炎或肺炎（也包括间质性肺炎）、流鼻涕、声音嘶哑或呼吸窘迫；
• 胃肠道疾病：呕吐、口腔炎、肠道疾病、胃食管反流病、消化不良和恶心的症状，以及胃肠道穿孔、胃炎、吞咽困难或胰腺炎；
• 肝胆功能问题：黄疸，药物性肝炎，高胆红素血症，胆管炎或胆囊炎；
• 影响肌肉骨骼系统的病变：肌痛、横纹肌溶解症或关节痛；
• 与泌尿生殖系统相关的疾病：男性乳房发育症，肾衰竭或勃起功能障碍；
• 代谢紊乱：厌食症，低钙血症或低钠血症，甲状腺功能减退或亢进，脱水，ALT或AST水平升高，以及脂肪酶与淀粉酶和碱性磷酸酶，以及血清磷值降低，INR或凝血酶原水平变化;
• 其他负面体征：流感样症状、体重变化、疲劳加剧、各处疼痛和虚弱；
• 过敏症状：过敏性休克，荨麻疹，血管性水肿和表皮表现（包括瘙痒，湿疹，脱发，LPS，SJS，痤疮，鳞状细胞表皮癌，红斑，TEN，放射性皮炎和白细胞破碎性血管炎）。

如果在服药期间出现治疗无效的血压升高，可能需要停药。此外，如果出现严重出血，可能需要停用Nexavar。

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過量

试验以0.8克剂量（每日两次）进行。在个别患者中观察到表皮症状和腹泻。未进行更高剂量的研究。如果怀疑患者服用过量，则必须暂停治疗，并使用对症药物进行疗程。

目前，尚无关于索拉非尼中毒具体治疗的信息。

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與其他藥物的相互作用

与多西他赛或伊立替康一起服用该药物时需要格外小心。

诱导CYP3 A4作用的物质与索拉非尼合用时，会加速其代谢过程，并降低血清中原型药物的水平。Nexavar应与地塞米松、苯妥英钠和利福平以及圣约翰草、苯巴比妥和卡马西平合用，并应格外谨慎。

经检测，酮康唑与索拉非尼合用时不会影响其AUC水平。与抑制CYP3 A4活性的药物合用时，药物药代动力学发生改变的可能性极低。

在测试中，该药物对使用华法林的人群的 INR 水平影响不大，但同时服用时需要仔细监测 PT 和 INR 水平。

本品与卡铂和紫杉醇合用会导致这些物质的暴露值升高。在卡铂和紫杉醇治疗期间，索拉非尼停药3天，未观察到这些药物的药代动力学发生显著变化。如果需要紫杉醇与卡铂合用，则必须停用多吉美3天。

该药物使卡培他滨的暴露水平提高了 15-50%（但没有关于这种活性的临床意义的信息）。

与新霉素的组合会导致索拉非尼的生物利用度降低（由于对药物在肝脏和肠道中的代谢过程以及胃肠道微生物群的影响）。

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儲存條件

Nexavar 应储存在标准温度下，并放在小孩接触不到的地方。

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保質期

Nexavar 可在药品销售之日起 36 个月内使用。

儿童申请

禁止在儿科使用药物。

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类似物

该药物的类似物有 Tyverb、Votrient、Sutent 与 Giotrif、Sprycel 和 Ibrance 与 Tafinlar，此外还有 Imatero、Tasigna 和 Imatinib。

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