莱特罗马拉

Letromara 是一种抗肿瘤药物，含有非甾体物质来曲唑，可以减缓芳香化酶的活性（减缓雌激素生物合成的过程）。

当肿瘤组织依赖于雌激素的量而生长时，消除与其活性相关的刺激作用是抑制肿瘤生长的先决条件。在绝经后，雌激素的形成主要在芳香化酶的帮助下进行，该酶将肾上腺合成的雄激素（主要是睾酮和雄烯二酮）转化为雌二醇和雌酮。因此，特异性抑制芳香化酶可以抑制肿瘤和外周组织中的雌激素生物合成。[ 1 ]

適應症 莱特罗马拉

它用于以下情况：

• 绝经后激素阳性浸润性乳腺癌（早期）的辅助治疗（也适用于已接受他莫昔芬标准辅助治疗 5 年的女性对上述疾病的延长辅助治疗）；
• 绝经后激素依赖性乳腺癌（广泛性）的一线治疗；
• 治疗绝经后广泛性乳腺癌（自然或人工诱发）、疾病复发或进展（预先使用抗雌激素）；
• 绝经后激素阳性 HER-2 阴性乳腺癌的新辅助治疗 - 在不适合化疗且不需要紧急手术的情况下。

發布表單

该药物为片剂形式，每盒含10片药片，每盒含3片药片。

藥效學

来曲唑抑制芳香化酶与该酶的亚基（血红素蛋白P450的血红素）的竞争性合成，结果导致所有组织中的雌激素生物合成减弱。

对于健康的绝经后女性，单剂量0.1、0.5或2.5毫克来曲唑可使血清雌酮和雌二醇水平（与基线值相比）分别降低75-78%和78%。最大降幅在48-78小时后观察到。[ 2 ]

在绝经后常见的乳腺癌中，每日服用0.1-0.5毫克来曲唑会导致血浆中雌酮、雌二醇以及硫酸雌酮的含量降低75%-95%。0.5毫克及以上剂量的给药通常会导致雌酮、雌酮硫酸酯的含量低于激素检测方法的灵敏度下限。这表明，使用此类剂量可以更强烈地抑制雌激素结合。所有使用该药物的女性在治疗期间均能维持雌激素抑制水平。

藥代動力學

吸收。

来曲唑在胃肠道中吸收充分，吸收速度快（平均生物利用度为99.9%）。食物会略微降低吸收速度（空腹服用来曲唑血药浓度Tmax平均时间为60分钟，与食物同服则为120分钟）。空腹服用后，该药物的平均血药浓度Cmax为129±20.3 nmol/l，与食物同服后为98.7±18.6 nmol/l。同时，药物的吸收程度没有变化。

吸收率的细微变化被认为没有临床意义，因此服用来曲唑时无需考虑食物摄入量。

分销流程。

来曲唑的蛋白质合成约占60%（主要与白蛋白（55%）合成）。红细胞内的该物质浓度约为血浆浓度的80%。

当服用2.5毫克14C标记的来曲唑时，血浆中约82%的放射性来自未改变的活性成分。因此，该物质代谢成分对全身的影响相当微弱。

药物在组织内分布广泛而迅速，稳态浓度下的估计分布容积约为1.87±0.47 L/kg。

代谢过程和排泄。

来曲唑的很大一部分参与代谢过程，形成非药物甲醇代谢元素 - 这是消除的主要机制。

该药物的代谢清除率为2.1升/小时，低于肝内循环（约90升/小时）。值得注意的是，活性物质转化为代谢成分是在血红蛋白P450的同工酶CYP3A4和CYP2A6的帮助下实现的。少量其他尚未确定的代谢成分的形成，以及原型物质随粪便和尿液的排泄，对Letromara的整体消除几乎没有影响。

预期的血浆终末半衰期约为2-4天。每日服用2.5毫克药物，其稳态值出现在0.5-1.5个月内（约为单次服用相同剂量时观察到的水平的7倍）。在这种情况下，稳态指标比根据单次服用药物后观察到的值计算得出的稳态指标高1.5-2倍。由此可以得出结论，每日服用2.5毫克药物时，其药代动力学参数会略微变得非线性。考虑到药物的稳态水平在治疗期间能维持较长时间，可以假设来曲唑不会发生蓄积。

线性/非线性指标。

来曲唑的药代动力学特性与单次口服剂量高达 10 毫克（在 0.01-30 毫克范围内）后的药代动力学特性相当，也与每日服用剂量高达 1.0 毫克（在 0.1-5 毫克范围内）后的药代动力学特性相当。

单次口服30毫克剂量，AUC略有增加，但与剂量成正比。每日服用2.5毫克和5毫克，AUC分别增加约3.8倍和12倍（而每日服用1.0毫克，AUC分别增加2.5倍和5倍）。

由此我们可以得出结论：2.5毫克的每日推荐剂量可能是一个临界剂量，在此剂量下可以确定不均衡性；然而，当每日剂量为5毫克时，不均衡性会变得更加明显。剂量不均衡性很可能与代谢排泄过程的饱和有关。

在使用任何研究的剂量方案（每天 0.1-5.0 毫克范围内）的情况下，1-2 个月后观察到平衡值。

劑量和管理

该药物每日剂量应为2.5毫克。辅助治疗（包括延长治疗）的疗程应持续5年或直至病变复发。对于转移性患者，治疗应持续至疾病进展症状明显出现。辅助治疗中，还需要考虑采用序贯治疗方案（来曲唑治疗2年，然后过渡至他莫昔芬治疗3年）。

在新辅助治疗中，该药物的疗程为4-8个月，以达到最佳的肿瘤缩小效果。如果治疗反应不佳，应停用Letromara，并进行计划手术或与患者讨论后续治疗方案。

适用于患有肾/肝功能障碍的女性。

对于轻度至中度肝功能不全或肾功能不全（肌酐清除率大于每分钟 10 毫升）的患者，无需改变剂量。

对于CC值<10 ml/min或严重肝功能障碍的患者，使用本品的经验非常有限。此类患者在治疗期间应密切监测病情。

该药物是口服的，不受食物摄入的影响，因为它不会改变药物的吸收程度。

漏服剂量应在记起后立即补服。但如果漏服发生在服用新剂量前不久（例如2-3小时），则应跳过前一剂量，按照处方服用新剂量。禁止服用双倍剂量，因为如果每日剂量超过2.5毫克，则会导致总暴露量比例标准过高。

• 儿童申请

该药物不用于儿科，因为目前尚无关于其在该年龄段的有效性和治疗安全性的信息。现有的使用信息非常有限，因此无法选择剂量。

在懷孕期間使用 莱特罗马拉

围绝经期或育龄患者。

来曲唑仅适用于已确诊绝经后的女性。有报道称，妊娠期使用来曲唑会导致自然流产或新生儿先天畸形。

鉴于有关来曲唑可重新激活卵巢功能的信息，即使在开始治疗时已确定绝经后的患者，医生也应在必要时建议患者采取可靠的避孕措施。

怀孕。

考虑到该药物的使用经验，以及个别情况下出现的先天性畸形（外生殖器形状不规则以及嘴唇融合），可以断定，如果在怀孕期间服用该药物，可能会导致先天性疾病。动物试验已证明其具有生殖毒性。因此，孕妇不宜服用该药物。

哺乳期。

目前尚无证据表明来曲唑及其代谢成分是否会经乳汁排泄，因此不能排除对婴儿的风险。因此，哺乳期禁用来曲唑。

禁忌

主要禁忌症：

• 对药物的活性成分或其他成分严重敏感；
• 与绝经前时期相对应的内分泌状态；
• 育龄患者。

副作用 莱特罗马拉

副作用包括：

• 侵袭和感染：泌尿道病变；
• 肿瘤，恶性或良性，以及未知类型（包括息肉和囊肿）：肿瘤区域疼痛1；
• 血液和淋巴功能问题：白细胞减少症；
• 免疫紊乱：过敏反应；
• 营养状况和代谢过程紊乱：厌食症、高胆固醇血症和食欲增加；
• 心理健康问题：焦虑（也感到紧张）、抑郁和烦躁；
• 与NS相关的表现：嗜睡，中风，头痛，记忆力减退和味觉障碍，以及头晕，失眠，感觉异常（包括感觉减退和感觉异常）和腕管综合症；
• 视力障碍：眼部刺激、白内障和视力模糊；
• 心脏疾病：心动过速，心悸1和心肌缺血病例（包括心绞痛恶化或发展，缺血和心肌梗死，以及需要手术的心绞痛）;
• 血管系统病变：肺栓塞、潮热、血栓性静脉炎（也影响深静脉和浅静脉）、血压升高、脑血管梗塞和动脉血栓形成；
• 胸腔、呼吸和纵隔问题：咳嗽或呼吸困难；
• 胃肠功能障碍：腹部疼痛、口干、恶心、便秘、口腔炎1、呕吐、腹泻、消化不良1；
• 肝胆功能障碍：肝炎和肝酶水平升高；
• 皮下组织和表皮病变：瘙痒、脱发、TEN、多汗症、荨麻疹、表皮干燥、皮疹（也包括斑丘疹、红斑、水疱和银屑病）、Quincke水肿和多形红斑;
• 结缔组织和肌肉骨骼结构功能问题：骨质疏松症、肌肉疼痛、关节炎或关节痛、骨折或骨区域疼痛和狭窄性韧带炎；
• 肾脏和泌尿功能障碍：排尿频率增加；
• 与乳腺和生殖活动有关的症状：阴道分泌物或出血和阴道干燥，以及乳腺疼痛；
• 系统性疾病：外周或全身水肿、口渴、疲劳加剧（包括不适和乏力）、粘膜干燥和体温升高；
• 测试结果：体重增加或减少。

1仅适用于治疗转移性病变的情况。

過量

有关于 Letromara 中毒发展的孤立数据。

药物过量无特异性治疗方案。治疗措施包括对症治疗和支持治疗。

與其他藥物的相互作用

该药物的代谢部分由CYP2A6和CYP3A4介导。因此，影响上述酶的药物可能会影响来曲唑的总排泄。显然，来曲唑的代谢对CYP3A4的亲和力较低，因为在典型临床表现下，该酶在血浆中稳定状态下观察到的来曲唑浓度的150倍以上时仍未达到饱和。

他莫昔芬以及其他抗雌激素物质或含雌激素的药物能够中和来曲唑的治疗活性。同时，已证实，当该药物与他莫昔芬合用时，前者的血浆指标会显著降低。应避免将来曲唑与他莫昔芬、雌激素或其他雌激素拮抗剂合用。

可能会增加血清来曲唑水平的药物。

抑制CYP3A4和CYP2A6活性的药物会削弱来曲唑的代谢，从而升高其血浆浓度。与强效抑制上述酶的药物（强效抑制CYP3A4的药物包括伊曲康唑和利托那韦，以及酮康唑、泰利霉素、伏立康唑和克拉霉素；作用于CYP2A6的药物包括甲氧沙林）合用会增加来曲唑的暴露量。因此，服用这些药物的女性应格外谨慎。

可降低血清来曲唑水平的药物。

诱导CYP3A4作用的物质可增强药物的代谢过程，导致来曲唑血浆浓度降低。与刺激CYP3A4作用的药物（包括卡马西平与苯妥英钠、苯巴比妥和圣约翰草）合用会导致来曲唑暴露量降低。因此，使用强效CYP3A4诱导剂的患者在与来曲唑合用时应格外小心。目前尚无关于哪些药物会诱导CYP2A6活性的数据。

2.5 毫克该药物与他莫昔芬（每天一次，每次 20 毫克）一起使用，导致血浆来曲唑水平平均下降 38%。

乳腺癌二线治疗试验的临床数据表明，在他莫昔芬后立即使用来曲唑不会增加其药效和不良事件的发生率。这种相互作用的机制尚未确定。

来曲唑暴露可能会改变其全身和血清水平的物质。

体外实验中，该药物抑制血红蛋白P 450同工酶（CYP2A6的组成部分）以及CYP2C19（中度），但此类反应的临床意义尚不清楚。该药物与依赖于CYP2C19活性排泄的药物（包括氯吡格雷和苯妥英）合用时需格外谨慎，这些药物的药物谱也较窄。

儲存條件

Letromara 应存放于儿童接触不到的地方。温度保持在 25°C 以内。

保質期

Letromara 的有效期为自治疗物质销售之日起 4 年。

类似物

该药物的类似物有 Letero、Femara 与 Araletom、Letrozole 与 Lesroy、Letrotera 与 Etrusil 以及 Letoraip。