口服降糖药

口服降血糖药根据其化学成分和作用于身体的机制分为两类：磺胺类药物和双胍类药物。

口服降血糖磺胺类药物（SP）是磺酰脲类衍生物，其区别在于引入主结构中的附加化合物的类型。下表列出了医疗实践中使用的磺酰脲类衍生物的特征。

磺胺类药物的降血糖作用机制与刺激内源性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素生成、减少葡萄糖从肝脏进入血液有关，同时也与胰岛素依赖性组织对内源性胰岛素的敏感性增加有关，这是由于刺激胰岛素受体与胰岛素结合或增强其受体后作用机制所致。有证据表明，同时使用几种磺胺类药物可以更有效地对抗上述致病因素。这解释了临床实践中常用多种磺胺类药物联合用药的原因。大多数磺胺类药物（氯磺丙脲除外）在肝脏代谢，并经肾脏排泄。某些磺胺类药物固有的降血糖作用延长，是由于其代谢产物（乙酰己脲）的额外降血糖作用或与血浆蛋白结合（氯磺丙脲）所致。作用时间持续6-8小时的磺胺类药物在体内快速代谢。格列齐特和格列诺姆（Glurenorm）是新型磺胺类药物。格列齐特除了具有降血糖作用外，还具有血管保护作用，其机制包括减少主动脉纤维蛋白积聚、降低血小板和红细胞聚集，以及儿茶酚胺对外周血管的升压作用，从而改善微循环。该药物在肝脏代谢，经肾脏排泄。格列诺姆与所有磺胺类药物的不同之处在于，95%的药物经肠道排泄，仅5%经肾脏排泄。

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磺胺类药物的特点

姓名		每片药物含量，g	每日最大剂量，克	作用持续时间，小时	原产地
国际的	商业的
第一代药物
甲苯磺丁脲	丁酰胺，奥拉贝特	0.5	3.0	6-12	拉脱维亚、 德国
氨基丁酸	布卡班，奥拉尼尔	0.5	3.0	6-12	匈牙利、德国
氯磺丙脲	氯磺丙脲、阿扑氯磺丙脲	0.1-0.25；0.25	0.5	24	波兰、加拿大
第二代和第三代药物
格列本脲	Antibet、dianti、阿格列苯脲、genglyb、gilemal、glybamide、格列本脲 Teva Glibenclamide	0.0025-0.005；0.025-0.005；0.005 0,005	0.02	8-12	印度、 加拿大、匈牙利、 以色列、俄罗斯、爱沙尼亚、奥地利、德国、 克罗地亚
格列吡嗪	葡萄糖 达奥尼尔，马尼尼尔 优葡糖苷 抗糖尿病 格列贝内斯 格列吡嗪 轻度糖尿病	0,005 0.00175 -0.0035；0.005； 0.00175-0.0035 ； 0,005 0,005 0.005-0.01 0.005-0.01 0,005	0.02	6-8	斯洛文尼亚、比利时、意大利、 捷克共和国、 美国、 法国
格列齐特	格鲁特罗XL Diabeton Medoclazide Predian、Glioral Gliclazide、Diabrezide	0.005-0.01 0.08	0.32	8-12	法国、 塞浦路斯、南斯拉夫、比利时、 美国
甘氨酸维酮	格鲁诺姆	0.03	0.12	8-12	德国
格列美脲	阿玛莉尔	从 0.001 到 0.006	0.008	16-24	德国
瑞格列奈	诺和诺姆	0.0005； 0.001； 0.002	0,016	1-1.5	丹麦

新药瑞格列奈（Novonorm）具有吸收迅速、降血糖作用时间短（1-1.5小时）的特点，可在每次餐前服用，以消除进食后高血糖。需要注意的是，对于初期轻度糖尿病，小剂量服用该药即可获得显著的治疗效果。对于长期中度糖尿病患者，则需要大幅增加每日剂量或与其他磺胺类药物合用。

如前所述，磺胺类药物用于治疗II 型糖尿病患者，但仅限于饮食疗法效果不佳的情况。给这类患者开磺胺类药物通常会导致血糖降低和碳水化合物耐受性增加。治疗应从最小剂量开始，并在血糖控制的情况下逐渐增加剂量。如果所选的磺胺类药物疗效不佳，可以更换其他药物，或者开具包含 2 或 3 种药物的磺胺类药物复合物。考虑到格列齐特（达美康、普雷迪安、迪亚贝通）的血管保护作用，建议将其作为磺胺类药物组的一种成分。长效磺胺类药物，尤其是氯磺丙脲，应谨慎用于I期肾病患者以及老年患者，因为其不易蓄积，从而避免出现低血糖症状。对于糖尿病肾病患者，无论病情分期，Glurenorm 均可作为单药治疗或与胰岛素联合使用。

长期使用磺胺类药物（超过5年）会导致25-40％的患者对磺胺类药物的敏感性降低（耐药性），这是由于磺胺类药物与胰岛素敏感组织受体的结合减少，受体后机制被破坏或胰腺B细胞活性降低所致。B细胞的破坏过程伴随着内源性胰岛素分泌的减少，最常见的原因是自身免疫性，在10-20％的患者中可检测到。对30名成年患者血液中C肽含量的研究发现，在使用磺胺类药物治疗数年后转为使用胰岛素，10％的患者血液中C肽水平显着下降。在其他情况下，其含量与正常值相符或超过正常值，这使得可以再次为患者开出口服降血糖药。在许多情况下，经过 1-2 个月的胰岛素治疗后，对磺胺类药物的耐药性会消失，并且对磺胺类药物的敏感性会完全恢复。然而，在某些情况下，特别是在肝炎之后，在严重高脂血症的背景下，尽管 C 肽水平很高，但如果不使用胰岛素药物，就无法补偿糖尿病的病程。磺胺类药物的剂量不应超过每天 3-4 片，分 2 次服用（氯磺丙脲不超过 2 片），因为增加剂量而不改善降血糖作用只会增加药物副作用的风险。首先，磺胺类药物的不良作用表现为药物过量服用或在体力活动或饮酒时不合时宜地摄入食物而出现低血糖状态；磺胺类药物与某些增强其降血糖作用的药物（水杨酸，苯丁唑，PAS，乙硫异烟胺，磺胺酚）联合使用。使用磺胺类药物也可能导致过敏或毒性反应（皮肤瘙痒，荨麻疹，血管性水肿，白细胞减少，粒细胞减少，血小板减少，低色素性贫血），较少见的消化不良现象（恶心，上腹部疼痛，呕吐）。有时，胆汁淤积会导致黄疸，从而引起肝功能异常。在使用氯磺丙脲的背景下，由于抗利尿激素作用增强，可能会出现液体潴留。使用磺胺类药物的绝对禁忌症是酮症酸中毒，妊娠，分娩，哺乳，糖尿病肾病（葡萄糖胺除外），伴有白细胞减少和血小板减少的血液病，腹部手术，急性肝病。

大剂量的磺胺类药物以及白天反复使用会导致对药物的继发性耐药性。

消除进食后高血糖。尽管目前有大量磺胺类药物可用于治疗糖尿病，但大多数患者仍会出现进食后高血糖，即餐后1-2小时发生的高血糖，这妨碍了糖尿病的良好代偿。

为了消除进食后高血糖，可以使用以下几种方法：

1. 服用 Novonorm 药物；
2. 餐前 1 小时服用其他磺胺类药物，以产生足够高的药物浓度，与血糖升高的时间一致；
3. 餐前服用阿卡波糖（Glucobay）或胍瑞姆，阻止肠道对葡萄糖的吸收；
4. 使用富含纤维的食物（包括麸皮）。

双胍类是胍的衍生物：

1. 二甲双胍类（格华止、二甲双胍、格列卫、二甲双胍）；
2. 丁基双胍类（adebit、silubin、buformin）。

这些物质的作用持续时间为6-8小时，缓释剂型为10-12小时。各种双胍类制剂的特性如下表所示。

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双胍类药物的特点

姓名		每片药物的含量，mg	每日最大剂量，毫克	作用持续时间，小时	原产地
国际的	商业的
二甲双胍 丁福明	甘氨酸 糖苷，二甲双胍 格华止、二甲双胍 BMS、Siofor-500、Siofor-850 借记卡 西鲁宾缓释剂	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	俄罗斯 法国、德国、加拿大、波兰、美国 匈牙利 德国

其降血糖作用是由于在内源性或外源性胰岛素存在的情况下，通过增强无氧糖酵解来增加肌肉组织的葡萄糖利用率。与磺胺类药物不同，双胍类药物不会刺激胰岛素分泌，但能够抑制胰岛素在受体和受体后水平的作用。此外，其作用机制与抑制糖异生和肝脏葡萄糖释放有关，并在一定程度上减少肠道对葡萄糖的吸收。无氧糖酵解增强会导致糖酵解的最终产物乳酸在血液和组织中过度积聚。丙酮酸脱氢酶活性降低会降低乳酸转化为丙酮酸的速率，并降低丙酮酸在克雷布斯循环中的代谢。这会导致乳酸积聚，pH值偏酸性，进而导致或加重组织缺氧。丁基双胍类药物引起乳酸性酸中毒的能力较低。二甲双胍及其类似物实际上不会引起乳酸堆积。双胍类药物除了具有降血糖作用外，还具有减食欲（促进体重减轻高达每年4公斤）、降血脂和纤溶作用。治疗从小剂量开始，根据血糖和尿糖指标酌情增加剂量。如果磺胺类药物疗效不佳，双胍类药物通常与各种磺胺类药物合用。双胍类药物的适应症是II型糖尿病合并肥胖症。鉴于可能出现乳酸性酸中毒，应谨慎用于伴有肝脏、心肌、肺和其他器官病变的患者，因为这些疾病即使不使用双胍类药物也会导致血液中乳酸浓度升高。在所有情况下，建议在给患有内脏器官病变的糖尿病患者开双胍类药物之前使用乳酸/丙酮酸比率，并且仅在未超过该指标的标准（12：1）时开始治疗。俄罗斯医学院研究生教育内分泌系（RMAPO）进行的二甲双胍及其国产类似物甘氨酸甲胍的临床试验表明，糖尿病患者血液中不会出现乳酸蓄积，乳酸/丙酮酸比率也不会升高。当使用 adebit 组药物时，以及仅用磺胺类药物治疗（在患有伴随内脏器官疾病的患者中），一些人表现出乳酸/丙酮酸比率增加的趋势，通过添加二丙铵（一种促进丙酮酸脱氢酶活化的代谢药物）可消除这种趋势，剂量为 0.08-0.12 g /天。双胍类药物的绝对禁忌症包括酮症酸中毒、妊娠、哺乳、急性炎症性疾病、外科手术、II-III 期肾病、伴有组织缺氧的慢性疾病。双胍类药物的副作用包括乳酸酸中毒、过敏性皮肤反应、消化不良（恶心、腹部不适和严重腹泻）、糖尿病性多发性神经病变加重（由于小肠对维生素B12的吸收减少）。低血糖反应罕见。

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