混合型低温球蛋白血症和肾损伤

混合性冷球蛋白血症是一种特殊类型的系统性小血管炎，其特征是冷球蛋白沉积在血管壁，最常表现为紫癜和肾小球形式的皮肤损害。

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原因 混合型冷冻球蛋白血症

目前，“原发性冷球蛋白血症”这一术语应视为有条件的，因为混合性冷球蛋白血症的病因已明确——即病毒感染。在绝大多数病例中，冷球蛋白血症与丙型肝炎病毒（HCV）相关，其他病毒（例如爱泼斯坦-巴尔病毒、甲型肝炎和乙型肝炎）的作用较小。在HCV感染患者中，冷球蛋白血症的检出率为34%至54%。在混合性冷球蛋白血症中，63%-76%的病例在血液中可检测到HCV感染标志物，75%-99%的病例在冷沉淀物中可检测到HCV感染标志物。

HCV被认为能够刺激特定B淋巴细胞克隆的增殖，从而产生多克隆（IgM）或单克隆（IgMic）类风湿因子。后者在血液中或原位与IgG结合（在HCV感染中，IgG表现出HCV抗体的特性），导致II型冷球蛋白的形成。II型冷球蛋白沉积在小血管壁（包括肾小球毛细血管）中，并伴随补体成分的消耗，从而导致血管壁损伤和炎症发展。

结果表明，混合型冷球蛋白血症的单克隆IgMic类风湿因子能够与肾小球系膜基质的纤连蛋白结合，这解释了II型冷球蛋白的高致肾炎性。两种类型的混合型冷球蛋白血症均会导致肾脏损害，但II型的发生率是后者的3倍。

与肾脏表现非特异性的 III 型不同，具有单克隆 IgMic 的 II 型会发展为具有特殊形态特征的肾小球肾炎，因此可以将其视为肾小球肾炎的独立变体 - 冷球蛋白血症。

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發病

从形态学上讲，冷球蛋白血症性肾小球肾炎是系膜毛细血管性肾小球肾炎的一种变体，几乎仅与II型混合性冷球蛋白血症有关，其特征使其与I型特发性系膜毛细血管性肾小球肾炎和弥漫增生性狼疮性肾炎有所区别。这些特征包括：

• 大量白细胞（主要是单核细胞/巨噬细胞）浸润肾小球，引起明显的毛细血管内增生。
• 肾小球毛细血管内存在所谓的“腔内”血栓——大小不一的无定形嗜酸性PAS阳性沉积物，邻近毛细血管壁内表面，通常完全阻塞毛细血管管腔。免疫荧光法显示，这些毛细血管内沉积物含有与循环中相同的冷球蛋白。电子显微镜检查显示，这些沉积物具有纤维状或微管状结构，与从同一患者体外获得的冷沉淀物相同。
• 双壁肾小球基底膜是由于单核细胞/巨噬细胞插入肾小球基底膜和内皮细胞或新生膜状物质之间所致。双壁肾小球基底膜在冷球蛋白血症性肾小球肾炎中比在系膜毛细血管性肾小球肾炎中更为明显，后者是由于系膜细胞插入所致。约30%的冷球蛋白血症性肾小球肾炎患者具有中小动脉血管炎的特征，以血管壁纤维素样坏死和单核细胞浸润为特征。肾血管炎可能发生于无肾小球受累的情况下，且通常与紫癜或肠系膜动脉血管炎的严重程度相关。

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症狀 混合型冷冻球蛋白血症

混合性冷球蛋白血症的症状包括冷球蛋白血症性血管炎，50%-67% 的患者在感染丙型肝炎病毒 (HCV) 后平均会发展为冷球蛋白血症性血管炎。冷球蛋白血症性血管炎最常发生在女性身上，大多数病例发生在 40-50 岁之间。冷球蛋白血症性血管炎的症状具有显著的多态性。最常见的症状是下肢皮肤可触及的紫癜，有时伴有溃疡、关节痛、雷诺综合征和周围多发性神经病。腹痛综合征（在某些情况下需要手术干预）和肝脾肿大也是其特征性表现。干燥综合征和淋巴结肿大较少见。

混合性冷球蛋白血症的肾脏损害

肾小球肾炎是最常见的内脏炎，35%-50% 的混合性冷球蛋白血症患者会罹患肾小球肾炎。混合性冷球蛋白血症的症状和肾脏损害通常在疾病的首发症状（紫癜、关节痛）出现数月或数年后出现，但部分患者在出现冷球蛋白血症时已伴有肾外症状。在极少数情况下，肾小球肾炎会先于混合性冷球蛋白血症的其他表现（肾炎面具）出现。约四分之一的患者肾脏病变表现为急性肾炎综合征，20% 的患者表现为肾病综合征，超过 50% 的患者伴有中度泌尿系统综合征，表现为蛋白尿和红细胞尿。不到 5% 的患者肾小球肾炎病程初期即迅速进展，或以少尿性急性肾衰竭为首发症状。冷球蛋白血症性肾小球肾炎患者早期会出现严重的动脉高血压，其并发症（急性心肌梗塞、中风）可能导致患者死亡。

混合性冷球蛋白血症的肾小球肾炎病程多变。近三分之一的患者，尤其是在合并急性肾炎综合征的患者中，会在数天至数周内获得肾病缓解。大多数病例的肾炎病程稳定，尿路综合征轻微，肾功能正常。20% 的患者肾小球肾炎病程呈波动性，急性肾炎综合征频繁复发，通常伴有血管炎加重和肾外症状复发。在冷球蛋白血症持续升高或升高的患者中，很少（10%）会出现冷球蛋白血症性肾小球肾炎进展至终末期肾衰竭的情况。一般认为，冷球蛋白血症性血管炎的肾脏损害严重程度通常与冷球蛋白血症水平无关，然而，在NA的研究中，Mukhina和LV Kozlovskaya证实，在II型冷球蛋白水平高（超过1mg/ml）的情况下，急进性肾小球肾炎和肾病综合征的发病率较高。

形式

冷球蛋白是具有可逆性冷沉淀特性的血清免疫球蛋白。根据成分不同，冷球蛋白可分为三种类型。

• I 型冷球蛋白是单克隆免疫球蛋白，主要属于 IgM 类；这种类型的冷球蛋白存在于多发性骨髓瘤或瓦尔登斯特伦病中，很少引起肾脏损害。
• II型和III型冷球蛋白是混合型，因为它们至少由两种免疫球蛋白组成，其中一种（多克隆IgG）作为抗原，另一种是与其结合的抗体（抗IgG），通常属于IgM类，具有类风湿因子活性。II型冷球蛋白的组成包括单克隆IgM（主要含有一种轻链-κ），III型冷球蛋白的组成包括多克隆IgM（含有κ和κ轻链）。

II型和III型混合性冷球蛋白血症可见于多种感染性疾病和自身免疫性疾病，本例被称为继发性混合性冷球蛋白血症。直到最近，约30%的患者仍无法将冷球蛋白血症与其他疾病联系起来，这导致了“原发性冷球蛋白血症”这一术语的出现。原发性冷球蛋白血症于1966年由M. Meltzer描述为一种综合征，包括全身无力、紫癜、关节痛（Meltzer三联征）以及II型冷球蛋白血症。

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診斷 混合型冷冻球蛋白血症

混合性冷球蛋白血症的实验室诊断

混合性冷球蛋白血症的诊断包括检测血清中的冷球蛋白（冷比容超过1%）。IgM类风湿因子常以高滴度检测。冷球蛋白血症性血管炎的特征是补体CH50、C4和Clq成分的总溶血活性降低，而C3含量正常，而C3含量降低是非冷球蛋白血症性系膜血管毛细血管性肾小球肾炎的典型特征。

检测血清中的丙型肝炎标志物（HCV 抗体和 HCV RNA）具有重要的诊断价值。

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治療 混合型冷冻球蛋白血症

对于活动性冷球蛋白血症性肾小球肾炎（急性肾炎和/或肾病综合征，伴有肾衰竭快速发展）的治疗，应采用免疫抑制疗法（糖皮质激素和细胞抑制剂的组合）和血浆置换（冷冻去除术）。

• 混合性冷球蛋白血症的糖皮质激素治疗，首先静脉给予超大剂量（1g甲基泼尼松龙），连续3天，然后转为口服泼尼松龙，每日1mg/kg体重，连续4周，之后逐渐减量至维持量，维持数月。环磷酰胺的剂量为每日2mg/kg体重，至少维持4个月，或以脉冲疗法，静脉注射800-1000mg，间隔3-4周，直至急性肾炎或肾病综合征缓解。环磷酰胺的剂量取决于肾功能状态：如果血液中的肌酐含量超过450μmol/l，则减少50％。
• 血浆置换或冷冻治疗每周进行 3 次，持续 2-3 周，并结合主动免疫抑制疗法，这有助于避免反弹综合征的发生，反弹综合征可能在治疗终止后因冷冻比容增加而发生。

目前，由于发现了冷球蛋白血症与丙型肝炎病毒（HCV）感染之间的关联，包括肾小球肾炎在内的冷球蛋白血症性血管炎的治疗方法已发生改变。人们认为，针对混合性冷球蛋白血症的病因治疗，以根除病毒为目标，将导致冷球蛋白血症及其引起的血管炎临床表现的消失。为此，建议使用干扰素α药物进行单药治疗或与利巴韦林联合治疗。建议长期（12个月）使用干扰素α药物，每日剂量500万国际单位，并联合利巴韦林（每日1000-1200毫克）。

多项关于抗病毒药物治疗HCV相关性冷球蛋白血症性血管炎疗效的研究表明，这些药物可改善皮损过程，导致HCV标志物消除，冷球蛋白血症水平降低，CH-50升高，但不影响肾小球肾炎的活动性，也不能阻止其进展。

此外，积极作用持续时间短。停药导致病毒血症复发，并伴有随后3-6个月内冷球蛋白血症性血管炎频繁加重。因此，对于伴有严重泌尿系统综合征、无肾功能障碍或有肾衰竭初期征兆的HCV相关性冷球蛋白血症性肾炎患者，建议进行抗病毒治疗。对于活动性HCV相关性冷球蛋白血症性肾炎患者，如果表现为急性肾炎或肾病综合征，且肾衰竭迅速加重，则建议联合使用糖皮质激素和细胞生长抑制药物，并进行血浆置换。

預測

丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症性肾小球肾炎的预后标准有两组：临床和形态学。

• 混合性冷球蛋白血症预后不良的临床因素包括年龄超过50岁、男性、HBV和HCV同时感染、有病毒复制的征象、肝硬化、复发性皮肤紫癜、动脉高血压、发病时血肌酐浓度超过130μmol/l、低补体血症、冷球蛋白血症水平超过10％。
• 毛细血管内血栓、肾小球严重单核细胞浸润、肾内动脉急性血管炎等肾炎形态学体征与混合性冷球蛋白血症的预后不良有关。

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