肺泡蛋白沉积症

肺泡蛋白沉积症是一种病因不明的肺部疾病，其特征是肺泡中蛋白质脂质物质的积聚和中度进行性呼吸困难。

肺泡蛋白沉积症是指肺泡内表面活性物质的积聚。其病因几乎始终不明。其症状包括呼吸困难、不适和疲劳。肺泡蛋白沉积症的诊断基于支气管肺泡灌洗液的检测结果，但其影像学和实验室检查结果具有特征性。支气管肺泡灌洗也可用于治疗。经治疗后，预后通常良好。

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肺泡蛋白沉积症于1958年首次被描述。它主要发生在30-50岁的人群中，男性更常见。

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肺泡蛋白沉积症的病因

肺泡蛋白沉积症的病因和发病机制尚不明确。目前病因假设如下：病毒感染、遗传代谢性疾病、职业危害（塑料生产等）。

肺泡蛋白沉积症多为特发性，发生于30至50岁看似健康的男性和女性。罕见的继发性形式见于急性硅肺病患者；耶氏肺孢子虫（以前称为卡氏肺孢子虫）感染患者；血液系统恶性肿瘤患者或免疫抑制患者；以及大量吸入铝、钛、水泥或纤维素粉尘的个体。罕见的先天性形式也会导致新生儿呼吸衰竭。目前尚无关于特发性和继发性病例病理生理机制异同的数据。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 活性异常导致肺泡巨噬细胞表面活性物质生成受损被认为是导致该疾病的原因，并且可能与单核细胞 GM-CSF/IL-13/IL-5 受体共同β链功能下降或抑制有关（该链可见于部分儿童，但不存在于患有该疾病的成人）。大多数患者还发现了抗GM-CSF抗体。继发性吸入性肺泡蛋白沉积症疑似存在中毒性肺损伤，但尚未得到证实。

组织学检查显示肺泡内充满无细胞的PAS阳性脂蛋白表面活性物质。肺泡和间质细胞保持正常。肺后基底节段最常受累。胸膜和纵隔通常不受累。

肺泡蛋白沉积症的病理形态学表现有以下特点：

• 病变以肺底、肺后部为主，前段病变少见，胸膜、纵隔完整；
• 表面有浅灰白色颗粒状小结节；
• 肺泡和细支气管中存在大量蛋白质脂质物质；
• 肺泡细胞增生肥大II型。

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肺泡蛋白沉积症的症状

肺泡蛋白沉积症的主要症状是逐渐加重的呼吸困难和咳嗽。呼吸困难最初主要在体力活动时出现，随后在静息状态下也会出现。咳嗽无力或伴有少量淡黄色痰液，咯血非常罕见。患者还会主诉出汗、体重减轻、全身乏力、活动能力下降、胸痛（罕见症状）。体温通常会升高（通常高达38°C），最常见的原因是合并非细菌性二重感染（例如诺卡氏菌、曲霉菌、隐球菌）。在没有继发感染的情况下，持续发热并不常见。

检查患者时，应注意呼吸困难，以吸气性呼吸困难为主。随着病情进展和呼吸衰竭加剧，患者会出现紫绀，即“鼓槌状”和“希波克拉底指”的症状。

肺部体格检查可见叩诊音短促，主要见于肺下部。听诊可见肺泡呼吸音减弱，肺部受累区域可闻及轻微捻发音，以及较少见的细小气泡音。

心血管系统检查可见心动过速、心音低沉。长期病程较长，可发展为慢性肺源性心脏病。腹部器官检查未见明显异常。

肺泡蛋白沉积症的诊断

诊断需要检查支气管肺泡灌洗液，并可能结合支气管活检。灌洗液通常呈乳白色或浑浊状，PAS 阳性，可见富含表面活性物质的巨噬细胞、T 淋巴细胞增多以及表面活性物质载脂蛋白 A 水平升高。当禁忌进行支气管镜检查或支气管肺泡灌洗液检查无法提供信息时，可进行胸腔镜或开放式肺活检。治疗前通常进行高分辨率 CT (HRCT)、肺功能检查、动脉血气分析和标准实验室检查。

高分辨率CT检查可见毛玻璃影、小叶内结构增厚及典型的多边形小叶间隔。这些改变不具特异性，也可见于脂性肺炎、支气管肺泡癌和耶氏肺孢子菌肺炎患者。

肺功能测试显示一氧化碳弥散量（DLCO）缓慢下降，通常与肺活量、残气量、功能残气量和肺总量的下降不成比例。

实验室检查结果包括红细胞增多症、高丙种球蛋白血症、血清乳酸脱氢酶活性升高以及血清表面活性蛋白A和D升高。所有这些发现都具有提示性，但并非特异性。动脉血气分析可能显示中度至轻度运动时出现低氧血症，如果病情较重，则在静息状态下也会出现低氧血症。

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肺泡蛋白沉积症的实验室诊断

1. 全血细胞计数。未发现明显变化。血红蛋白和红细胞可能中度减少，血沉可能增加。下呼吸道重叠感染时，可能出现白细胞增多。
2. 尿液常规分析。一般情况下，没有病理变化。
3. 生化血液检查。白蛋白水平可能略有下降，丙种球蛋白水平可能升高，总乳酸脱氢酶水平可能升高（特征性体征）。
4. 免疫学检查。B淋巴细胞、T淋巴细胞及免疫球蛋白含量通常正常。未检测到循环免疫复合物。
5. 血气成分测定。大多数患者即使在静息状态下也会出现动脉低氧血症。病程短、症状轻微的患者，在体力活动后即可出现低氧血症。
6. 支气管灌洗液检查。特征性体征是灌洗液中蛋白质含量较正常值增加10-50倍。支气管灌洗液免疫过氧化物酶检测呈阳性具有重要的诊断意义。对于继发性肺蛋白沉积症患者，该反应为阴性。肺泡巨噬细胞含量极低也是一个重要的诊断体征，其中可检测到嗜酸性颗粒包涵体。在灌洗液沉积物中，“嗜酸性颗粒”游离存在，与细胞无连接。
7. 痰液分析。痰液中可检测到大量PAS阳性物质。

肺泡蛋白沉积症的仪器诊断

1. 肺部X光检查。肺泡蛋白沉积症的X光征象包括：
   • 双侧小灶性暗影，主要位于中下部，有融合的趋势；
   • 肺根区域对称或不对称变暗（“蝴蝶”状浸润，类似于肺水肿中的模式）；
   • 间质纤维化（可能在疾病的最后阶段检测到）;
   • 胸内淋巴结、胸膜或心脏没有变化。
2. 研究肺部通气功能。典型表现为限制性呼吸衰竭，表现为肺活量进行性下降。通常未发现支气管阻塞的体征。
3. 心电图。T 波幅度可能降低，主要出现在左胸导联，这是由于动脉低氧血症导致心肌营养不良的反映。
4. 肺组织活检检查。进行肺组织活检（经支气管、开放性、胸腔镜）以确诊。采用组织化学PAS反应测定肺泡中的蛋白质-脂质渗出物。该方法可检测糖原、糖脂、中性黏蛋白、糖蛋白和唾液黏蛋白。蛋白质-脂质物质经希夫试剂染色后呈现紫色或淡紫红色。此外，还需进行免疫过氧化物酶反应：原发性肺泡蛋白沉积症呈阳性，继发性肺泡蛋白沉积症呈阴性。

肺组织生物化学电子显微镜检查发现肺泡和肺泡巨噬细胞中存在以板状形式存在的表面活性剂。

在原发性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症（例如白血病、肺孢子虫感染）的鉴别诊断中，应考虑PAS阳性物质的分布位置。原发性肺泡蛋白沉积症中，PAS阳性物质在肺泡内呈均匀染色；继发性肺泡蛋白沉积症中，PAS阳性物质呈局部染色（颗粒状）。

肺泡蛋白沉积症检查项目

1. 一般血液和尿液检查。
2. 分析痰液中PAS阳性物质的含量。
3. 血液生化检查：测定血液中总蛋白、蛋白组分、总LDH的含量。
4. 肺部的三个投影的 X 射线。
5. 肺量测定。
6. 心电图。
7. 支气管灌洗液的研究（测定蛋白质含量、肺泡巨噬细胞数量、建立 PAS 反应以及与免疫过氧化物酶的反应）
8. 肺组织活检检查（检测肺泡中的蛋白质脂质渗出物，与免疫过氧化物酶和PAS反应进行反应）。

肺泡蛋白沉积症的治疗

如果肺泡蛋白沉积症没有症状或症状较轻，则无需治疗。对于严重呼吸困难的患者，可在全身麻醉下，通过双腔气管插管进行人工通气，并进行治疗性支气管肺泡灌洗。一侧肺需冲洗最多15次；氯化钠溶液用量为1至2升，同时另一侧肺需进行人工通气。之后，对另一侧肺进行类似操作。由于疾病可能在移植肺中复发，因此不宜进行肺移植。

全身性糖皮质激素无治疗作用，且可能增加继发感染的风险。粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）（静脉注射或皮下注射）在该疾病治疗中的作用尚待明确。开放性研究表明，57%的患者临床康复。

肺泡蛋白沉积症的预后如何？

肺泡蛋白沉积症的预后相对较好。肺泡蛋白沉积症是一种长期疾病，其特点是病程缓慢进展。25%的患者可自行恢复。其余患者在以支气管肺灌洗为主要治疗方法的情况下，病情可显著改善。如果病情进展不佳，患者可能因严重呼吸衰竭或失代偿性肺心病而死亡。

未经治疗，10% 患者的肺泡蛋白沉积症可自行缓解。40% 的患者仅需一次支气管肺泡灌洗即可治愈；其他患者则需要每 6 至 12 个月进行一次灌洗，持续多年。五年生存率约为 80%；最常见的死亡原因是呼吸衰竭，通常发生在确诊后一年内。由于巨噬细胞功能下降，有时会发生继发性肺部感染，感染包括分枝杆菌、诺卡氏菌和其他微生物（曲霉菌、隐球菌和其他机会性真菌）；这些感染需要治疗。