肠道结节性淋巴增生：病因、症状、诊断和治疗

常见变异型免疫缺陷症中的小肠良性结节性淋巴组织增生

在小肠病理学问题中，伴随淋巴增生过程之一（良性结节性淋巴增生）发展的免疫缺陷状态尤其令人感兴趣。

小肠具有广阔的边界表面，不断与多种抗原接触：食物、病毒、药物、致病和机会性（条件致病）肠道菌群。

由于与抗原的密切接触，小肠粘膜中发育出强大的淋巴组织，形成免疫功能系统，在其中发生细胞反应，以及淋巴细胞的致敏，随后分化为合成免疫球蛋白的浆细胞。

小肠的淋巴结构是单个 MALT 系统（MALT - 粘膜相关淋巴组织）的一部分 - 与粘膜相关的淋巴组织，形成特殊的分泌系统，其中合成免疫球蛋白的细胞循环。

小肠壁的淋巴组织由位于不同解剖水平的以下结构代表：位于绒毛上皮的肠细胞和粘膜隐窝之间的上皮内淋巴细胞；属于其固有板一部分的淋巴细胞；粘膜下层的群淋巴滤泡和孤立滤泡。

肠道结节性淋巴组织增生的发生发展原因及发病机制

上皮内淋巴细胞来源于粘膜固有层的淋巴细胞，它们可以双向穿过肠壁上皮基底膜，有时甚至进入肠腔。上皮内淋巴细胞通常约占小肠粘膜肠壁上皮细胞总数的20%。空肠中每100个肠细胞平均有20个上皮内淋巴细胞，回肠中则有13个。P. van den Brande等人（1988年）在研究回肠组织样本时发现，对照制剂中的上皮内淋巴细胞主要为T淋巴细胞（T抑制细胞），很少为B型。根据L. Yeager（1990）引用的数据，上皮内淋巴细胞以T细胞为代表，其中80%-90%为抑制性T细胞，个别细胞带有NK细胞标记，B淋巴细胞缺失。然而，也有另一种观点认为，上皮内淋巴细胞属于淋巴细胞的一个特殊亚型。

上皮内淋巴细胞具有免疫调节活性，影响粘膜固有层基质中B细胞的免疫球蛋白合成过程。其细胞毒性相对较低。

健康人小肠黏膜固有层基质内弥漫分布着淋巴细胞，每平方毫米面积上分布着500-1100个淋巴细胞^。这些淋巴细胞包括B淋巴细胞和T淋巴细胞，也发现了“零”细胞。B淋巴细胞中，合成IgA的细胞占主导地位。在正常的肠黏膜中，约80%的浆细胞合成IgA，16%合成IgM，约5%合成IgG。T淋巴细胞主要由辅助性T细胞和抑制性T细胞组成，在未改变的黏膜中，辅助性T细胞占主导地位。

聚集的淋巴滤泡（派尔集合淋巴结）具有一种特殊结构，位于小肠粘膜下层，遍布整个长度，但在回肠中尤其发达。

在淋巴滤泡群上方有一个“穹窿”——粘膜的一个半球形区域，该区域没有绒毛，杯状细胞的数量急剧减少。覆盖“穹窿”的上皮的一个结构特征是存在特化的M细胞，其顶端表面没有微绒毛和糖萼，在细胞质中存在终末网络和溶酶体。微褶皱的发育是其特征，而非微绒毛，这是基于其特殊的增生和卷曲。M细胞与上皮内淋巴细胞紧密连接，而上皮内淋巴细胞位于细胞膜或其囊袋的大褶皱中，从M细胞的基底面延伸而出。M细胞与附近的界线肠细胞以及粘膜固有板的巨噬细胞和淋巴细胞之间也存在紧密接触。 M细胞具有显著的胞饮作用，参与将大分子从肠腔运输到派尔集合淋巴结。M细胞的主要功能是接收和运输抗原，即它们作为特化细胞，确保抗原的吸收。

根据 P. van den Brande 等人 (1988) 的研究，派尔集合淋巴结滤泡的生发中心通常包含大、小 B 淋巴细胞以及少量的辅助性 T 细胞和抑制性 T 细胞。套区包含产生免疫球蛋白 M (IgM) 的 B 淋巴细胞和由 T 淋巴细胞形成的环，其中辅助性 T 细胞的数量明显多于抑制性 T 细胞。派尔集合淋巴细胞不具有杀伤特性。也有证据表明，派尔集合淋巴结 B 细胞无法产生抗体。这一特征可能是由于其生发中心的巨噬细胞含量较低所致。然而，派尔集合淋巴细胞是小肠粘膜固有层产生免疫球蛋白 (Ig) 的细胞的重要前体。

抗原通过特化的上皮M细胞进入派尔集合淋巴结，刺激抗原反应性淋巴细胞。淋巴细胞活化后随淋巴液穿过肠系膜淋巴结，进入血液和小肠黏膜固有层，并在那里转化为效应细胞，产生免疫球蛋白（主要是IgA），并通过合成抗体保护大片肠道区域。类似的细胞会迁移到其他器官。在派尔集合淋巴结中，构成其结构的所有细胞元素中， B淋巴细胞占55%，外周血中占30%，脾脏中占40%，红骨髓中占40%，淋巴结中占25%，胸腺中仅占0.2%。群淋巴滤泡中B淋巴细胞含量如此之高，表明派尔集合淋巴结在B淋巴细胞生成中起着主导作用。

小肠黏膜的孤立淋巴滤泡与上皮细胞连接不紧密，包含B淋巴细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞。其功能特征目前尚未得到充分研究。

身体粘膜，特别是小肠的局部免疫状态在免疫系统系统中也具有重要意义。

病毒和细菌对黏膜的感染始于它们粘附于体表上皮细胞。外分泌物的保护功能主要由分泌型IgA (SIgA) 发挥。SIgA与细菌和病毒结合，阻止它们粘附于上皮细胞表面，并构成黏膜抵御抗原影响的“第一道防线”。

SIgA存在于所有外分泌腺的分泌物中：乳汁、唾液、胃肠道分泌物、呼吸道（鼻、咽、气管支气管）粘膜分泌物、泪液、汗液、泌尿生殖系统分泌物中。

分泌型IgA是一种复合物，由一个二聚体、一个保护SIgA免于蛋白水解的分泌组分分子和一个J链分子组成。J链（连接部分）是一种富含半胱氨酸的多肽，分子量为15,000。与IgA一样，J链主要由小肠黏膜固有层的浆细胞合成。分泌组分是一种糖蛋白，由一条分子量为60,000的多肽链组成，由上皮细胞局部合成。

因此，小肠淋巴组织充当着阻止外来抗原入侵的主动屏障。在健康人体内，淋巴组织运作协调，充分保护身体免受致病因素的侵害。然而，在病理状态下，尤其是在出现以抗体生成不足为主的全身性变异性免疫缺陷症时，小肠黏膜（在某些情况下，胃窦部和结肠黏膜）在受到强烈抗原刺激后，会形成一种额外的结构——良性结节性淋巴组织增生，由于大量淋巴细胞释放到黏膜固有板基质中，从而与免疫球蛋白的合成产生一定的关联。

根据世界卫生组织1981年在日内瓦通过的肠道肿瘤组织学分类，结节性淋巴增生被归类为一种良性肿瘤样病变，其外观为小肠粘膜中的多个息肉状结构，以反应性增生淋巴组织为基础（日内瓦，1981）。

1958年VG Fircin和CR Blackborn首次在尸检过程中发现小肠粘膜内有大量结节，其基础是淋巴组织。

良性结节性淋巴增生具有清晰的内镜图像、明显的放射学征象、一定的形态学标准和疾病的临床特征。

最近，研究人员开始关注良性结节性淋巴增生与常见变异性免疫缺陷之间的联系。

根据P.Hermans等的研究，在常见变异型免疫缺陷患者中，良性结节性淋巴增生的发生率为17-70%。

宏观上，良性结节性淋巴增生表现为多个无蒂息肉状结构，直径为0.2至0.5厘米，突出于小肠粘膜表面。

良性结节性淋巴增生通常是内窥镜检查的发现，表现为小肠充血粘膜背景下的结节。

为了确定小肠中该过程的发展程度和流行程度，探针肠造影术（X 射线检查类型之一）已成功用于诊断良性结节性淋巴增生。

近年来，国内外对免疫缺陷状态的研究十分重视，这种疾病既有细胞免疫和体液免疫环节的单独缺陷，也有二者联合缺陷。

在消化器官，特别是小肠的病变中，以体液免疫和细胞免疫功能受损为特征的变异性免疫缺陷症具有重要意义。“以免疫球蛋白缺陷为主的变异性免疫缺陷症”这一术语由世界卫生组织于1978年提出。

目前，许多作者也使用术语“晚发型常见变量获得性低丙种球蛋白血症”。

1985年8月，在世界卫生组织（WHO）专门讨论原发性免疫缺陷的一次会议上，提出了一种分类，根据该分类，原发性免疫缺陷状态可分为以下5种主要类型（WHO分类，1985年）：

• 以抗体缺陷为主的免疫缺陷；
• 联合免疫缺陷；
• 因其他重大缺陷导致的免疫缺陷；
• 补体缺乏；
• 吞噬细胞功能缺陷。

普通变异型免疫缺陷病（common variabeliti immunity deficiency）属于联合免疫缺陷病，又可细分为以细胞免疫缺陷为主的普通变异型免疫缺陷病和以抗体缺陷为主的普通变异型免疫缺陷病。

以抗体缺陷为主的全身变异性免疫缺陷，伴随小肠良性结节性淋巴增生的发展，是一个主要的临床问题，因为一方面，结节性淋巴增生作为一种反应性形成，在一定程度上有助于弥补在免疫缺陷发展的情况下抗体合成的缺乏，特别是在早期阶段，另一方面，它本身可以成为恶性肿瘤 - 胃肠道淋巴瘤发展的来源。

以抗体缺陷为主的常见变异型免疫缺陷患者小肠良性结节性淋巴增生的临床表现包括该免疫缺陷综合征的所有症状和结节性淋巴增生固有的体征。

患者主诉腹部疼痛，主要在脐周。随着淋巴结数量显著增加，疼痛呈阵发性，并可能由于周期性套叠而发生肠梗阻。此外，患者还会出现食物不耐受、腹胀、腹泻和体重下降等症状。

患者平均年龄为39.36±15.28岁，平均病程为7.43±6.97年，体重减轻7.33±3.8公斤。结节性淋巴组织增生与贾第鞭毛虫病之间存在联系。该组患者罹患恶性肿瘤的风险较高。

在病情恶化期间，患者会感到疲劳加剧、全身无力、工作能力下降或完全丧失。

此类疾病中，免疫缺陷的常见症状之一是身体抵抗感染的能力下降。所谓的接触面是感染的“入口”，例如肠黏膜、呼吸道和皮肤。在抗体缺乏综合征中，主要由葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌和流感嗜血杆菌引起的细菌感染。

其特征为反复发作的慢性呼吸系统疾病：反复肺炎、反复气管支气管炎，以及鼻窦炎、耳炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎、疖病。病程较长时，可出现肺气肿和肺硬化。主要症状之一是脾肿大。

近期研究结果表明，免疫缺陷会伴随多种自身免疫性疾病，例如溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少性紫癜。结缔组织也会受到影响：可能出现皮肌炎、硬皮病和类风湿性关节炎。抗体缺陷综合征患者对脑炎和脑膜炎病毒的敏感性较高。

全身变异型免疫缺陷症（GAVA）通常伴有不同程度的吸收不良综合征（占35%-95%），通常为II级和III级。III级吸收不良综合征伴有显著体重下降、低蛋白性水肿、贫血、低钙性手足搐搦症、骨软化症、高分解代谢性渗出性肠病、维生素B12和电解质吸收减少。

肠道结节性淋巴组织增生的诊断

该疾病的主要症状之一是血清中所有三类免疫球蛋白（A、M、G）含量下降，其中A类免疫球蛋白含量尤其显著，A类免疫球蛋白起着主要的屏障作用，保护粘膜免受外来抗原侵入体内环境。在这种伴有结节性淋巴组织增生的免疫缺陷症中，许多患者通过曼奇尼放射状免疫扩散法检测发现，各种免疫球蛋白含量出现显著波动。然而，使用数学处理中的非参数标准，特别是 Kruskal-Wallace，可以识别这些指标变化的一般模式：IgA 水平下降至对照组的 36.16%（p = 0.001），IgM 含量下降至对照组的 90.54%（p = 0.002），IgG 含量下降至对照组的 87.59%（p = 0.001）。

对 44 名患有结节性淋巴组织增生和常见变异型免疫缺陷的患者的实验室数据进行数学处理后发现，与对照组（为 100%）相比，外周血中淋巴细胞含量增加至 110.11%（p = 0.002）。

然而，P. van den Brande 等人（1988）的研究结果表明，在小肠结节性淋巴组织增生和常见变异性免疫缺陷症中，外周血B细胞在丝裂原刺激下无法在体外产生IgG。在接受检查的5例患有此类疾病的患者中，有2例在体外诱导了IgM的产生，这表明B细胞分化受阻不完全。

良性结节性淋巴增生患者的免疫学检查发现，由于辅助性T细胞含量减少，外周血中T淋巴细胞总数减少，而抑制性T细胞数量增加，导致CD4/CD8比例失衡。

血液蛋白质谱研究表明，结节性淋巴组织增生和全身变异性免疫缺陷的特征是，与对照组（以对照组为100%）相比，α球蛋白含量显著升高至141.57%（p=0.001），β球蛋白含量显著升高至125.99%（p=0.001）。通过数学处理，我们发现血液中α球蛋白、γ球蛋白、胆红素和胆固醇含量均显著下降。血糖曲线的特征是，运动后血糖升高幅度与正常值相比有所降低，这是吸收功能受损综合征的特征。

良性结节性淋巴增生的结构和功能单位是淋巴滤泡，其中细胞的生成、移入、移出和死亡是平衡的。

在一般变异型免疫缺陷症中，淋巴结可能位于小肠的一个、两个或全部三个段的黏膜上。有时胃窦和结肠也受累。

淋巴滤泡位于小肠黏膜固有层浅层，靠近基底膜，或位于外皮上皮下。淋巴细胞以淋巴小道的形式从滤泡套层向外皮上皮迁移。在位于上皮和滤泡之间的固有层区，B淋巴细胞聚集，以及两种亚型的T淋巴细胞：辅助性T细胞和抑制性T细胞，其中抑制性T细胞在一般变异性免疫缺陷症中占主导地位。

在淋巴滤泡所在的区域，小肠绒毛往往不存在，粘膜表面光滑。

在这些区域，边缘肠细胞高度显著增加，达到52.5±5.0 μkt。杯状细胞为单个。然而，未观察到淋巴滤泡部位肠细胞的特化。以T抑制细胞为代表的上皮内淋巴细胞数量显著增加。

对取自小肠不同部位活检标本的光学制剂进行研究，结果表明，在结节性淋巴组织增生和全身性变异性免疫缺陷症中，肠细胞刷状缘变薄，中性糖胺聚糖含量减少，细胞质营养不良。在粘膜固有层基质中，在小淋巴细胞和嗜酸性粒细胞含量增加的背景下，浆细胞和淋巴浆细胞样细胞数量减少，在严重的全身性变异性免疫缺陷症中尤为明显。

同时对十二指肠、空肠和回肠黏膜活检标本进行电子显微镜检查，发现绒毛边缘肠细胞出现均匀的变化。许多肠细胞的顶端表面出现微绒毛缩短稀疏、排列不规则及局部消失，并出现III级吸收不良综合征。微绒毛表面糖萼数量极少，部分区域甚至完全消失。许多肠细胞的细胞质出现不同程度的紊乱：颗粒状和非颗粒状胞质网管扩张，线粒体肿胀，基质中嵴数量减少，髓鞘样结构形成，层状复合体肥大。

淋巴滤泡由生发中心（滤泡中心、透明中心）和套区组成。生发中心通常扩张。根据K. Lennert（1978）的分类，它们包括以下细胞成分：免疫母细胞、中心母细胞、中心细胞、小淋巴细胞、巨噬细胞和基质细胞。套区由中心母细胞、小淋巴细胞、浆细胞和基质细胞成分组成。在用单克隆抗体研究良性结节性淋巴组织增生和常见变异性免疫缺陷症中淋巴滤泡的细胞组成时发现，它们主要由不分化为免疫球蛋白生成细胞的B淋巴细胞和少量T细胞组成，其中T抑制细胞最多。T抑制细胞在滤泡周围也占主导地位。

然而，AD B. Webster（1987）发现空肠液中存在IgM，小肠黏膜固有层中存在含IgM的细胞；在伴有结节性淋巴增生的常见变异型免疫缺陷症（CVID）患者中，也观察到含IgA、IgM和IgG的浆细胞发光强度降低，这表明B淋巴细胞分化受阻。因此，在滤泡周围区域，T抑制因子抑制B淋巴细胞成熟为能够产生免疫球蛋白的浆细胞，这一假设得到了证实。

采用校准平方法对良性结节性淋巴增生滤泡细胞成分进行形态测量，并进行后续数学处理，我们由此确定了生发中心和套区变化的周期性，包括6个主要发育阶段。生发区可分为以下几个阶段：

• 第一阶段 - 中心母细胞占优势。在第一阶段，中心母细胞占中心所有细胞成分的80%，中心细胞占3.03%，巨噬细胞占5.00%。
• II期：中心母细胞含量减少，中心细胞数量增加。II期中心母细胞数量减少至59.96%，中心细胞数量增加至22.00%，小淋巴细胞数量增加至7.09%。
• III期 - 中心细胞和中心母细胞含量相等。在III期，中心母细胞数量为39.99%，中心细胞为40.0%，小淋巴细胞为9.93%，巨噬细胞为3.53%。
• 第四期——中心母细胞和中心细胞含量减少，小淋巴细胞数量增加。在第四期，中心母细胞含量减少至25.15%，中心细胞为30.04%，小淋巴细胞增多至33.76%，巨噬细胞为2.98%。
• 第五期是生发中心的渐进性转变。在生发中心发育的第五期，中心母细胞数量较少，占3.03%；中心细胞数量减少至10.08%，小淋巴细胞占主导地位，其比例上升至75.56%。其他细胞成分在小淋巴细胞团块中丢失。
• VI期 - 生发中心退化。在VI期，生发中心略有表达。基质细胞占生发中心细胞成分的93.01%，占生发中心细胞成分的93.01%。小淋巴细胞数量较少。

各期免疫母细胞的含量从 1.0% 到 0 不等。在 I、II、III、IV 和 V 期观察到发育良好的“星空”图案。

在套膜区，细胞成分的比例较为稳定：小淋巴细胞占主导地位。然而，该区域也观察到周期性变化：中心母细胞和小淋巴细胞的含量逐渐减少，在第六期最为明显，基质细胞的含量增加。

在全身变异型免疫缺陷的淋巴滤泡良性增生中，与生发中心的循环相反，生发中心通常没有中心母细胞和中心细胞的带状分布，“星空”不是一个独立的阶段，生发中心的进行性和退化性转变阶段是其特征，这在人类的非特异性淋巴结炎中可以观察到。

良性结节性淋巴组织增生的第六期最常发生在患有严重形式的常见变异型免疫缺陷症的患者中，这是一种预后不良的征兆。

在患有良性结节性淋巴组织增生的常见变异性免疫缺陷中，分泌性免疫系统受到影响。

良性结节性淋巴增生的淋巴滤泡的数量、患病率、发育阶段与疾病临床表现的严重程度之间存在一定的关系。

对于伴有或不伴有良性结节性淋巴组织增生的一般性可变性免疫缺陷患者，应终生接受γ-球蛋白替代治疗；对于伴有不伴有粘膜萎缩的吸收不良综合征的患者，应使用4-4B号饮食。慢性腹泻可通过纠正代谢紊乱来治疗。如有指征，应开具重复疗程的抗菌治疗方案，并进行贾第鞭毛虫病的治疗。

良性结节性淋巴组织增生发展的周期性决定了需要早期诊断常见变异性免疫缺陷，并进行小肠强制性内镜检查和随后的形态功能分析。

良性结节性淋巴组织增生是常见变异型免疫缺陷症的常见伴随症状，也可在小肠病变中发展，伴有血清中免疫球蛋白含量升高，但具有许多临床和形态学特征。

对于出现腹部不适、腹泻、免疫系统失衡，并伴有小肠良性结节淋巴增生的患者，应进行更彻底、更全面的检查。