保护生物膜免受损伤的药物

休克和缺血期间导致细胞损伤的致病因素有很多。不同器官和组织的细胞对这些因素的敏感性不同，同一组织（器官）的损伤通常呈局灶性，这反映了局部微循环障碍的空间分布，以及细胞侵袭性物质、代谢紊乱和ATP合成、“渣”的清除和pH值变化以及其他难以解释的变化的影响。由于一系列结构性和功能性障碍（最初是可逆的），形成了被称为“休克细胞”的疾病。

在“休克细胞”发病机制的众多相互关联的因素中，从方法论上来看，在一定程度上人为地筛选出那些能够产生积极药理作用的因素，并由此制定出一些额外的休克药物治疗方法，似乎颇有裨益。这些方法已在实验中进行了相当深入的研究，但在临床实践中仅部分应用。之所以需要额外的方法，是因为在防止细胞向“休克状态”转变的过程中，纠正全身和局部血流、呼吸和血液氧输送功能、血液凝固、酸碱平衡以及其他系统性治疗干预措施和手段起着决定性作用。考虑到这一点，可以确定以下主要在细胞水平上已知的、有前景的休克药物预防和治疗方向：

保护生物膜免受损伤的药物开发与研究：

1. 抗氧化剂（天然和合成）；
2. 蛋白水解酶抑制剂；
3. 糖皮质激素和其他药理学类型的药物。

提高细胞能量潜力的药物的开发和研究：

1. 抗缺氧药（抗缺氧药物）；
2. 氧化底物和高能化合物。

细胞膜由各种结构和功能构成（包括胞浆膜、内质膜、线粒体膜、微粒体膜、溶酶体膜以及嵌入或牢固吸附于其上的蛋白质），占细胞干重的80%以上。它们为呼吸链中电子传递酶和氧化磷酸化酶的有序排列和最佳运作、各种用途蛋白质和核苷酸的适应性和修复性合成、以及进行能量依赖性电解质（钠离子、钙离子、钾离子、氯离子、水和羟基、磷酸根和其他离子）及多种代谢物的运输的酶（各种ATP酶）奠定了结构基础。不同类型细胞的特定功能活性与细胞膜密切相关。

自然地，在各种性质的休克和缺氧过程中，膜的完整性和功能能力的破坏会导致细胞活性和生存能力的严重破坏，特别是：

• 由于呼吸作用和磷酸化作用的分离以及每单位消耗的O2产生的ATP减少，导致细胞的能量状态进一步恶化；
• 由于膜 ATPases（各种离子泵）功能中断以及离子根据离子梯度穿过失去半透性的膜而移动（细胞质中 Na、Ca 离子超载，K 离子耗尽，以及微量元素组成的其他更细微的变化），导致电解质失衡；
• 休克后生物合成装置功能紊乱，细胞修复能力下降；
• 已知溶酶体膜通透性的增加以及细胞器中所含的蛋白水解酶和其他水解酶被释放到细胞质中，将可逆损伤细胞的自溶过程与损伤向不可逆损伤的转变联系起来。

这份远非完整的违规清单，生动地说明了休克时生物膜药物保护问题的重要性。然而，针对该问题的研究起步较晚，实际成果也相当有限。

缺血和休克时膜损伤的发病机制各不相同，其形成和作用机制可能是药物治疗的靶点。因此，具有保护作用的药物可有条件地分为几类。

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抗氧化剂

近年来，各种细胞膜的脂质过氧化 (LPO) 在坏死边缘供血减少区域和组织再灌注过程中不可逆细胞损伤机制中的作用越来越受到重视。LPO 以非酶促方式进行，主要通过铁复合物，并伴有氧和代谢受损时产生的化学侵蚀性自由基。完整组织具有相当强大的抗氧化系统，包括多种酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶）和具有高修复活性的氧化还原系统，可拦截自由基（谷胱甘肽、生育酚等）。硒在相当复杂的内源性抗氧化保护系统中起辅助因子的作用。LPO 因子复合物与人体的抗氧化系统之间存在动态平衡。

合成物质（二丁醇、3-氧吡啶衍生物、亚硒酸钠等）和天然抗氧化剂（生育酚、维生素P类植物儿茶素、还原型谷胱甘肽等）可作为外源性药理抗氧化剂。第二类药物毒性较小，能够被纳入内源性抗氧化反应系统，并且即使长期使用也不会降低抗氧化酶的活性。合成抗氧化剂不仅毒性较大，而且还会逐渐抑制组织抗氧化酶的活性，从而限制其生理保护作用。因此，它们只能在过氧化物酶（LPO）活化高峰期短期使用。

大量文献已通过实验证实，在脓毒症、内毒素性休克、出血性休克和创伤性休克等急性心肌缺血及再灌注模型中，抑制LPO具有有效性。由于天然抗氧化剂（还原型谷胱甘肽除外）不溶于水，在急性情况下使用天然抗氧化剂在技术上不可行，因此不同作者的实验通常使用合成药物，这些药物也具有更高的抗氧化潜力。这些大量实验的结果值得肯定：由于边界区域的保留，心肌缺血时坏死灶面积减小，严重心律失常的发生频率降低；休克时，实验动物的预期寿命延长，固定时间内的存活率提高。因此，在休克和心肌梗死（可能导致心源性休克）中，通过药理学方法保护生物膜免受损伤，这一方向应被视为具有广阔的应用前景。尽管有充分的理论依据证明使用抗氧化剂作为羟基自由基清除剂的必要性，但其临床使用经验太少，而且结果大多相互矛盾。

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蛋白水解酶抑制剂

使用这类药物（trasilol、contrical、halidore等）的目的是抑制溶酶体蛋白水解酶的继发性破坏性自溶作用，这些酶是由于缺氧、酸中毒、血细胞和组织成分的溶酶体膜通透性增加而释放的，当它们的完整性受到损害时，以及在许多局部形成的生物活性物质（自体有效物质）的影响下。释放的蛋白水解酶反过来开始破坏膜的蛋白质复合物，并有助于“休克细胞”转移到不可逆损伤的状态。

许多作者已在多项实验中证实了蛋白水解酶抑制剂对各种原因休克和心肌梗死病程的积极作用。这为蛋白水解酶抑制剂在休克和心肌梗死中的实际应用提供了依据，并取得了令人满意的效果。当然，这些药物虽然不能完全解决问题，但它们在休克治疗中是有益的补充因素。

糖皮质激素和其他药理学药物

糖皮质激素对身体有多方面的影响，其在感染性和过敏性休克中的有效性如今已毋庸置疑。对于大剂量糖皮质激素（甲基强的松龙、地塞米松等）在心肌梗死和脑缺血中的休克应用，临床医生最初过于乐观的评估已被保留态度甚至否定这些药物的有效性所取代。从糖皮质激素对身体的多方面影响中，本节建议单独说明其对生物膜的保护作用。这种作用很大程度上（或毫无疑问）是由于糖皮质激素能够通过细胞的遗传装置激活特定蛋白质——脂皮质素的合成，从而抑制溶酶体磷脂酶的作用。糖皮质激素膜稳定作用的其他假定机制尚未得到充分的证实。

溶酶体的磷脂酶（A和B）攻击生物膜（质膜和细胞器膜）的主要成分——磷脂，导致其破坏，以及各种膜的结构和功能崩解。抑制磷脂酶A还会减缓花生四烯酸从膜中释放，并减缓其参与代谢级联，从而抑制白三烯、前列腺素及其次级产物（血栓素、前列环素）的形成。因此，这些化学介质在过敏、炎症和血栓形成过程中的作用也同时受到抑制。

然而，需要强调的是，在能量缺乏的情况下，高能量密度的脂皮质素合成可能较为困难，而介导抑制磷脂酶的机制可能不可靠。这迫使研究人员寻找能够选择性抑制磷脂酶水解作用的简单合成物质。该方向的首次成功让我们对这种方法在保护“休克细胞”免受膜结构自溶损伤方面的前景充满信心。

休克和心肌梗死中另一个损害膜的因素是长碳链（C12-C22）的非酯化脂肪酸（NEFA），它们对生物膜具有去污作用。伴随这种病理的应激反应中，存在着相当有利的条件——儿茶酚胺和促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。这些应激激素（儿茶酚胺 - 通过β-肾上腺素能受体（AR））激活脂肪细胞中的腺苷酸环化酶，将脂肪酶转化为活性形式，分解脂肪储备，并向血液中释放大量的NEFA。NEFA不仅对膜有损害作用，而且还竞争性地抑制细胞对葡萄糖的利用。应激保护剂和β-肾上腺素能受体激动剂（安那普林或普萘洛尔等）对NEFA释放的抑制作用最为显著。除非存在禁忌症，否则β-肾上腺素能受体激动剂的使用仅限于心肌梗死的初期。在这种情况下，它们的贡献可能很大，但抗压剂具有更普遍的重要性。

减少NEFA过量的另一种方法是增加细胞在线粒体中最终氧化途径中NEFA的利用率。限制NEFA利用率的环节之一是其通过线粒体内膜的运输。该过程在转移酶和一种低分子穿梭载体——肉碱的帮助下进行。肉碱的合成非常简单，在实验和心肌缺血和休克的临床实践中，由于NEFA在组织中的利用率更高，因此可以降低血液中的NEFA水平，并有助于缩小心脏坏死灶的大小，从而有利于休克的进展。

一组具有抗缺氧特性的药物，能够以某种方式提高细胞的能量潜能，同时也具有膜稳定作用。由于维持生物膜的半透性和各种转运ATP酶（离子泵）的运行需要ATP能量的持续流入，因此，维持膜的功能结构、膜表面电荷、膜受体对介质和激素的反应能力以及线粒体进行氧化磷酸化的能力与细胞的能量潜能直接相关。因此，这类药物以及外源性高能化合物的特异性抗缺氧作用，本质上有助于在伴随任何类型休克的缺氧条件下稳定膜。此外，一些抗缺氧药物（谷草停、安替唑啉、依他美唑等）也具有抗缺氧活性，其活性显著超过抗氧化剂中的生育酚。与抗缺氧剂（抗缺氧剂）不同，抗氧化特性不是必需的，并且是其主要活性的有益补充，典型的抗氧化剂（二丁诺、羟美辛、生育酚等）完全没有抗缺氧作用。