提高细胞能量潜能的药物

简而言之，细胞（组织）的能量状态可以用ATP系统活性物质的比率——ATP/ADP来描述。本质上，它反映了维持细胞活力和功能的能量消耗与底物（糖酵解）和氧化磷酸化过程中ATP的生成之间的当前平衡。氧化磷酸化当然起着决定性的作用，它完全取决于线粒体正常功能结构的维持（内外膜的离子通透性、膜电荷、呼吸链酶的排列和运行的有序性以及ADP磷酸化等）、超过线粒体使用阈值的氧气供应、氧化底物的供应以及生物化学家详细考虑的许多其他因素。“休克细胞”中能量产生机制的紊乱尚不明确，导致紊乱的原因也同样不明确。毫无疑问，缺氧是其中的主导因素。缺氧的本质复杂，由外部呼吸、肺循环、血液氧输送功能障碍、全身循环、局部循环和微循环障碍以及内毒血症等因素引起。因此，通过输液疗法、各种心血管药物和抗血栓药物，在不同程度上对抗缺氧，恢复氧级联，仍然是预防和治疗缺氧的主要途径。生物能量紊乱的第二大原因，很大程度上是继发于缺氧的——膜结构损伤，尤其是线粒体的损伤，上文已讨论过。

细胞能量稳态的破坏及其膜结构的损伤，为药理学家提出了在休克期间保护细胞并使其能量代谢正常化的方法。创伤和休克中的“细胞水平复苏”是解决预防不可逆疾病的方法之一。该方向的发展与新思路的实施和对创伤和休克期间机体药物保护问题的圆满解决的希望息息相关。抗缺氧剂（能够减轻或消除缺氧影响的药物）的开发可以成为此类有前景的方法之一，并在休克期间的代谢“细胞复苏”中发挥关键作用。

改善细胞能量状态可以通过两种途径实现：一是减少特定功能ATP的消耗（例如，脑缺血时使用大剂量巴比妥类药物，心肌缺血时使用β-肾上腺素能抑制剂或钙离子拮抗剂）；二是优化线粒体和整个细胞对缺氧的利用，增加糖酵解过程中ATP的生成；三是补充细胞内ATP库，从外部引入高能化合物。以某种方式提高细胞能量潜能的药物，根据其在休克预防和治疗方面的作用，可分为四类：

1. 抗缺氧药 Gutimin 组（它们通过共同的保护特性、已建立或假定的作用机制联合在一起）；
2. 外源性高能化合物；
3. 氧化底物、呼吸链的酶和辅酶；
4. 其他药理类别的药物。

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呼吸链的氧化底物、酶和辅酶

休克时儿茶酚胺的大量释放伴随葡萄糖耐量下降，这不仅是由糖原分解引起的，尤其是在休克初期，还由于胰腺B细胞α受体的刺激导致胰岛素水平下降。因此，休克和缺血状态下细胞代谢的药物调节应能改善葡萄糖向细胞的输送及其参与能量代谢。这种治疗方法的一个例子是“复极化溶液”（葡萄糖+胰岛素+钾）对心肌代谢的靶向作用，将心肌代谢从脂肪酸氧化转变为能量更有利的葡萄糖。这种组合已成功用于治疗心肌梗死引起的休克以及其他病因引起的心血管衰竭。在心肌梗死中使用“复极化溶液”可刺激心脏对葡萄糖的吸收，抑制非代谢脂肪酸（NEFA）的氧化，促进钾离子渗透进入心肌细胞，并刺激氧化磷酸化和ATP合成。在存在胰岛素的情况下，Gutimin 具有类似的效果，但在存在葡萄糖的情况下则没有。

在厌氧条件下，除了糖酵解之外，ATP 合成还可以通过三羧酸循环中二羧酸部分的逆向反应进行，最终生成琥珀酸。在这种情况下，富马酸还原为琥珀酸的过程中，除了 ATP 之外，还会形成氧化型 NAD，但酸中毒、琥珀酸积累和己糖缺乏会限制该反应。临床上尝试使用磷酸化柯里酯型己糖（葡萄糖-1-磷酸、果糖-1,6-二磷酸），但实践证明，其效果甚微。

休克时底物饥饿的原因之一是丙酮酸进入三羧酸循环的途径受到某种阻断。因此，提高细胞能量潜能的方法之一可能是利用三羧酸循环的底物，主要是琥珀酸和富马酸。MN Kondrashova 等人（1973）在理论上充分证实了琥珀酸在各种形式的氧气饥饿中的应用。在氧气饥饿期间，细胞主要利用琥珀酸，因为它的氧化与 NAD + 无关。这无疑是琥珀酸相对于 NAD 依赖性底物（例如 α-酮戊二酸）的优势。琥珀酸在细胞内氧化为富马酸的反应是呼吸链的一种“侧入口”，不依赖于与其他底物竞争 NAD +。琥珀酸也可能在罗伯逊循环中形成，其中间代谢产物是GABA、GHB和琥珀酸半醛。羟丁酸钠的抗缺氧作用也与刺激琥珀酸的形成有关。在抗休克血浆置换液配方中加入琥珀酸和富马酸，可显著增强其血流动力学效应，并提高出血性休克和烧伤性休克的治疗效果。

休克状态下呼吸链电子传递的中断迫切需要使用能够选择性地影响细胞氧化还原过程的药物。可以假设，使用具有电子受体特性的抗缺氧剂（例如天然电子载体细胞色素C或合成载体）可以在一定程度上弥补最终电子受体——氧气——的不足，并部分恢复氧化磷酸化。在这种情况下，需要实现以下目标：从呼吸链的中间环节“移除”电子，并在胞质溶胶中氧化吡啶核苷酸；防止高浓度乳酸的积累和抑制糖酵解；为糖酵解以外的其他底物磷酸化反应（提供ATP）创造条件。

能够形成人工氧化还原体系的制剂必须满足以下要求：

1. 具有最佳氧化还原电位；
2. 具有与呼吸酶相互作用的构象可及性；
3. 具有进行单电子和双电子转移的能力。

一些邻苯二酚和 1,4-萘醌具有这样的特性。

因此，邻苯醌的代表——苯胺甲基邻苯醌，能够与线粒体吡啶核苷酸链以及外源NAD和NADH相互作用。该药物已被证明能够将辅酶Q或美沙酮还原酶的电子不仅转移给细胞色素C，还能直接转移给氧气。苯醌能够对糖脂过程中形成的NADH进行线粒体外氧化，从而防止高浓度乳酸的积累及其对糖酵解的抑制。人工电子载体的积极特性包括其抑制乳酸生成的能力（这比谷氨酰胺类药物更明显），以及提高细胞pH值的能力。此外，邻苯醌的衍生物能够实现呼吸链复合物（包括结合位点）之间的功能连接，同时执行类似于泛醌的“穿梭功能”。

泛醌或辅酶Q是一种脂溶性醌，其结构与线粒体内膜相关，在细胞中发挥收集器功能，不仅收集NADH脱氢酶的还原当量，还收集许多其他依赖黄素的脱氢酶的还原当量。在急性心肌缺血实验中使用内源性泛醌可缩小心肌梗死区面积，降低血液中的乳酸含量以及血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的活性。泛醌“缓解”了心肌缺血区CPK和LDH储备的消耗，并降低了心肌中磷酸肌酸分泌素的含量。泛醌在肝脏缺血中表现出积极作用。

肠促胰岛素类抗低黄素药

该类药物的抗缺氧作用机制是多价的，且尚未在分子水平上阐明。大量实验研究和少量临床研究已证实该类药物具有相当高的疗效，这些证据是现象学的。在该类药物中，谷氨酰胺和安替唑在休克、心肌缺血、脑缺血、肾脏、肝脏以及胎儿宫内缺氧中的保护作用研究得较为深入。谷氨酰胺及其类似物可降低组织的需氧量，且这种降低易于逆转，并且是通过节约用氧而非降低器官功能来实现的。

休克时，众所周知，糖酵解产物（主要是乳酸）的积累，加上氧化底物的缺乏和吡啶核苷酸还原的增加，会通过抑制乳酸脱氢酶的活性来限制糖酵解的强度。在这种情况下，可以通过促进糖异生或将克雷布斯循环切换为丙酮酸而非脂肪酸的氧化，将糖酵解转移到乳酸途径。使用谷氨酰胺及其类似物主要可以实现第一种药理学方法。这类药物在缺氧条件下增加葡萄糖向细胞内的转运，激活脑、心脏、肝脏和小肠中的糖酵解。同时，它们减少器官中乳酸的积累和代谢性酸中毒的深度。在肝脏和肾脏供氧充足的情况下，谷氨酰胺类药物可以刺激糖异生，抑制儿茶酚胺和促肾上腺皮质激素诱导的脂肪分解。

谷氨酰胺及其类似物能够稳定生物膜，维持其电位和渗透压，减少多种酶（LDH、CPK、转移酶、磷酸酶、组织蛋白酶）从细胞中释放。谷氨酰胺类抗缺氧剂对膜结构的保护作用最显著的表现之一是在缺氧条件下维持线粒体的结构完整性和功能活性。谷氨酰胺能够防止线粒体膜钙转运功能的破坏，从而促进结合和磷酸化的维持。

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外源性高能化合物

人们已进行过多次尝试，试图利用肠外给药ATP来调节休克和缺血期间的细胞代谢过程。期望外源性ATP对细胞能量的显著贡献是不现实的，因为当药物进入血管床时，ATP会被迅速水解。将ATP掺入脂质体可以延长药物的作用时间并增强其抗缺氧活性。

大量研究致力于探讨ATP-M5C12复合物在各种急性细胞“能量危机”中的应用，例如出血性休克和重度烧伤、脓毒症和腹膜炎、内毒素休克和缺血性肝损伤。已有确凿证据证明，在各种器官（心脏、肝脏、肾脏）的休克和缺血状态下，ATP-M5C12能够恢复能量稳态和细胞功能，纠正代谢紊乱，并刺激内源性ATP合成过程，但目前尚无关于其临床应用的信息。ATP-M5C12在细胞水平上的作用机制尚不完全清楚。已知在富含Mg2+离子的细胞质中，ATP和ADP主要以与镁形成的复合物形式存在——M5-ATP2~和MgADP~。在许多ATP作为磷酸基团供体参与的酶促反应中，ATP的活性形式正是其与镁的复合物——M5ATP2~。因此，可以假设外源ATP-M5C12复合物能够到达细胞。

另一种高能磷酸盐的代表——磷酸肌酸（neoton），已成功用于治疗心肌缺血。磷酸肌酸在心肌缺血中的保护作用源于其在心肌中的蓄积、腺嘌呤核苷酸池的维护以及细胞膜的稳定。人们认为，磷酸肌酸给药后，缺血心肌中心肌细胞肌膜损伤和腺嘌呤核苷酸水解的减弱可能与5-核苷酸酶和磷酸酶活性的抑制有关。磷酸肌酸在心肌缺血中也具有类似的作用。

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其他药理类药物

丁酸钠和吡拉西坦应包括在这一组药物中。

羟基丁酸钠（γ-羟基丁酸，GHB）具有显著的抗缺氧活性，能够增强人体（包括脑、心脏和视网膜组织）对缺氧的抵抗力，并在严重损伤和失血时具有抗休克作用。其对细胞代谢的影响范围非常广泛。

GHB 通过激活受控的线粒体呼吸作用和提高磷酸化速率来调节细胞代谢。该药物能够激活细胞色素氧化酶，保护线粒体外 ATP 池免受 ATP 酶的水解，并抑制组织中乳酸的积累。GHB 的抗缺氧作用机制不仅限于刺激氧化代谢。GHB 及其还原产物琥珀酸半醛可防止缺氧特征性氮代谢紊乱的发生，防止氨和丙氨酸在脑和心脏组织中积聚，并提高谷氨酸的浓度。

吡拉西坦（nootropil）是GABA的环状形式，但其药理特性与对GABA受体的作用无关。该药物刺激脑部氧化还原过程，增强脑部对缺氧的抵抗力。脑缺血实验和临床研究中使用该药物的经验表明，早期与蛋白酶抑制剂（曲西洛尔或godox）联合使用效果最佳。