藥物對胎兒的影響

評估藥物對胎兒可能產生的負面影響的問題是在懷孕前和孕期處理安全藥物治療時最困難的問題之一。根據文獻資料顯示，目前有10％至18％的孩子出生時有一定的偏差。在2/3的先天性異常病例中，通常無法建立潛在的病因學因素。相信這些結合（包括藥物）作用，特別是遺傳性器官的遺傳性疾病和其他缺陷。但是，不少於5％的異常是由於與懷孕期間使用藥物的直接因果關係而確定的。

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研究藥物對胎兒影響的歷史

在二十世紀早期的60當中，當歐洲誕生了近10萬名兒童與短肢證明了懷孕鎮靜劑沙利度胺席間的關係畸形，即它建立藥物致畸作用。對幾種囓齒類動物進行的這種藥物的臨床前研究沒有顯示出致畸作用。因此，目前，在實驗中沒有胚胎毒性，致畸和胚胎材料的新藥物大部分開發商仍不願懷孕的使用進行統計分析後，懷孕期間建議使用，以確認藥物的完整的安全，

在結束60-X的已經確定，藥物致畸，誰穿不同的字符。已經確定，在青少年和年輕的年齡鱗狀細胞陰道癌的許多情況下，女孩的母親在懷孕期間採取了己烯雌酚註冊 - 具有明顯的雌激素作用的合成藥物，非甾體結構。在進一步的揭示，除了腫瘤例如女孩子經常檢測生殖器官（鞍形或T形的子宮，子宮發育不良，宮頸狹窄）的各種異常，而男性胎兒藥物引起囊腫附睾的發展，它們在發育不全和隱睾產後期。換句話說，它已經證明了藥物的使用在懷孕期間的副作用，不僅可以在胎兒和新生兒進行登記，也有足夠長的一段時間後發展。

在80年代末 - 90年代初，IES在對一些激素（第一 - 合成的孕激素，然後一些糖皮質激素）的胎兒的影響的特點，實驗研究，由孕婦指定，已經建立了所謂的行為致畸作用。其實質是，在懷孕13-14週之前，胎兒大腦的結構，代謝和生理參數沒有性別差異。只有etoyu生活後開始出現具體到個人，男性或女性的特點，這決定了行為，攻擊性，循環之間或acyclicity進一步的差異（女性）（男性），生產性激素，這顯然是有遺傳性的該串聯連接決定性的機制，決定未來形成的男性或女性生物體的性，包括心理，分化。

所以，如果在第一個藥物致畸理解字面（teratos - 怪胎，成因 - 發展），並鏈接到妊娠期間使用藥物的能力，使發展的大體解剖異常，近年來，隨著事實材料的積累，這意味著長期的顯著擴大，目前，致畸原是那些在妊娠前或妊娠期間使用導致結構障礙，代謝或生理功能障礙，心理或行為反應在新生兒出生時或出生後的時期。

在某些情況下，致畸原因可能是父母親細胞中的突變。換句話說，這種情況下的致畸作用是間接的（通過突變）和延遲的（對於父母的生物體的影響發生在懷孕開始很久之前）。在這種情況下，卵子受精可能不足，這自動地導致要么其概念或施肥，這進而可能導致自發終止或胚胎發育，或形成在胎兒某些異常後其發育異常是不可能的。一個例子是在女性中使用甲氨蝶呤以保守治療異位妊娠。像其他細胞毒藥物一樣，該藥抑制有絲分裂並抑制包括生殖細胞在內的活躍增殖細胞的生長。這些婦女懷孕時發生胎兒發育異常的高風險。由於抗癌藥物的應用它們在生育年齡的婦女將保持具有應該計劃在這些患者懷孕時，應考慮畸形嬰兒的風險後藥效的。抗腫瘤治療後，育齡婦女應交由一組胎兒畸形的風險，這需要進一步的產前診斷，從懷孕初期開始。

他們代表了一定的危險性，並準備與長期作用，當被引入非孕婦，很長一段時間在血液和可能對胎兒在懷孕的情況下，在此期間產生負面影響。例如，依曲替酯 - 一種代謝物阿曲汀，視黃酸，它被廣泛應用，近年來對牛皮癬和魚鱗病先天性的治療的合成類似物， - 具有在實驗120天的半衰期具有致畸作用。像其他合成類維生素A，他屬於一類物質，它是絕對禁忌懷孕期間使用，因為它會導致肢體異常，面部和顱骨，心臟，中樞神經，泌尿生殖系統，耳朵發育不良的骨頭。

倉庫形式的合成孕激素甲羥孕酮用於避孕。單次注射可以提供3個月的避孕效果，但是後來，當藥物不再具有這種效果時，其痕跡在血液中發現9-12個月。合成孕激素也屬於懷孕期間絕對禁忌的一組藥物。如果在安全妊娠前拒絕使用該藥物，2年的患者應該使用其他避孕方法。

藥物如何影響胎兒？

更常見的是，胎兒發育異常是由於不利因素特別是藥物導致受精卵發育不良的結果。在這種情況下，這個因素的影響時期非常重要。適用於一個人區分三個這樣的時期：

1. 長達3週。懷孕（blastogenesis期間）。它的特點是快速分裂合子，形成卵裂球和胚泡。由於這一時期沒有胚胎的不同器官和系統的分化，很長時間以來人們認為胚胎對藥物不敏感。後來它被證明藥物在妊娠的早期階段，雖然它不伴有胚胎發育異常總值（GDP）的發展，但作為一項規則，導致了他的死亡（embrioletalny效果），自然流產的作用。因為在這種情況下，藥物暴露是建立懷孕的事實，之前進行的，往往終止妊娠的女人其實被忽視或推遲下次月經來臨的重視。對流產的詳細組織學和胚胎學分析表明，藥物在此期間的作用主要表現為全身毒性。也證明了這一時期一些物質是活性致畸劑（環磷酰胺，雌激素）;
2. 懷孕4-9週（器官發生期）被認為是誘導人類出生缺陷的最關鍵時刻。在此期間，生殖細胞密集地破碎，它們遷移並分化成各種器官。到妊娠第56天（10週），除了神經，生殖器官和感覺器官外，形成的主要器官和系統的組織發生持續150天。在此期間，幾乎所有藥物都從母親的血液中轉移到胚胎中，並且它們在母親和胎兒的血液中的濃度幾乎相同。同時，胎兒細胞結構對藥物的作用比母親生物體的細胞更敏感，因此可以擾亂正常的形態發生並且可以形成先天性畸形;
3. 胎儿期開始，其基本器官的分化已經發生，其特徵在於組織發生和胎兒生長。在此期間，母胎 - 胎兒系統中藥物製劑的生物轉化已在進行中。形成胎盤開始執行屏障功能，因此，在胎兒的身體藥物的濃度通常比在母親低。藥物在此期間的負面影響一般不會造成總的結構異常或特定的發展和特點是延緩胎兒的生長。同時保留對神經系統的發展可能產生的影響，聽覺，視覺，生殖系統，尤其是婦女，以及來自胎兒的代謝和功能系統出現的器官。因此，視神經萎縮，耳聾，腦積水和智力發育遲緩已經報導了新生兒的母親使用的香豆素衍生物華法林II和III甚至早孕的。在形成相關的“行為”致畸的上述現象的同時，很明顯，它違反了在腦的組織和神經元的性類固醇激素的影響下的功能連接的代謝過程的細分化的過程。

而且長期暴露必須有致畸作用的藥物劑量，對藥物作用的敏感性物種和基因確定性的個體對特定藥物的動作靈敏度。所以，talidomidovaya悲劇發生，主要是因為藥物的作用是在大鼠，倉鼠和狗的實驗，這是在未來的研究中發現，相對於人類是不是沙利度胺的作用敏感。同時，小鼠的果實被證明對乙酰水楊酸的作用敏感並且對糖皮質激素高度敏感。後者在妊娠早期應用於人時，導致腭裂的切除不超過1％。評估某些類別的藥物在懷孕期間使用的風險程度很重要。據食品藥品廳，美國基金（FDA）的控制建議的質量，所有的藥物，根據風險程度和對胎兒不利，特別是致畸作用的程度，分為五組。

1. X類 - 製劑，在實驗和臨床中證明其致畸作用。懷孕期間使用它們的風險超過了可能的益處，因此懷孕婦女絕對禁忌。
2. D類 - 對胎兒的製劑，致畸或其他不良影響已建立。懷孕期間使用它們是有風險的，但它低於預期的益處。
3. C類 - 在實驗中確定其致畸或胚胎毒性效應的製劑，但尚未進行臨床試驗。應用程序的使用超出了風險。
4. B類 - 製劑，在實驗中未檢測到致畸作用，並且在母親使用該藥物的兒童中沒有發現胚胎毒性作用。
5. A類：在實驗和對照臨床試驗中未檢測到藥物對胎兒的不良影響。

懷孕期間絕對禁忌的藥物（X類）

藥	對胎兒的影響
Aminoptyerin	多種畸形，胎兒發育遲緩，顱骨面部異常，胎兒死亡
Androgeny	女性胎兒的男性化，四肢縮短，氣管異常，食道，心血管系統缺陷
己烯雌酚	陰道腺癌，宮頸病變，陰莖病變和睾丸病
鏈黴素	聾
Dieulafiram	自發流產，四肢劈裂，club足
麥角胺	自發流產，中樞神經系統刺激症狀
雌激素	先天性心臟缺陷，男性胎兒女性化，血管異常
吸入麻醉劑	自發流產，畸形
碘化物，碘131	甲狀腺腫，甲狀腺功能減退症，克汀病
凱諾	精神發育遲滯，耳毒性，先天性青光眼，泌尿生殖系統異常，胎兒死亡
沙利度胺	四肢缺陷，心臟，腎臟和消化道的異常
三甲	特性面（Y形的眉毛，epikant，不發達和耳朵，疏齒，腭裂，低組的眼睛低位置），心臟異常，食道，氣管，智力低下
合成的類維生素A（異維A酸，埃維A酯）	四肢，頭蓋骨的面部區域，心臟疾病，中樞神經系統（腦積水，神經性耳聾），泌尿生殖系統，耳朵的發育不全的異常。精神發育遲滯（> 50％）
雷洛昔芬	違反生殖系統的發展
孕激素（19-norsteroids）	女性胎兒的男性化，陰蒂增加，腰骶融合

在妊娠期間使用的藥物與高風險相關（B類）

藥	新生兒胎兒的後果
抗生素 Tetratsiklinы（多西環素，demeklopiklin，米諾環素） Aminoglikozidы（阿米卡星，卡那黴素，新黴素，奈替米星，妥布黴素） Ftorhinolonы 氯黴素（levomitsetin）	在懷孕的前18周安全。在稍後的時間的原因diskoloratsiyu齒（褐色），牙齒的琺瑯質，骨發育不良的發育不全 先天性耳聾，腎毒作用 作用於軟骨（hondrotoksichnost） 粒細胞缺乏症，再生障礙性貧血，灰色綜合徵新生兒
Nitrofurintoin	溶血，牙齒黃色，新生儿期高膽紅素血症
抗病毒藥物 更昔洛韋 利巴韋林 扎西他濱	在實驗中，它具有致畸和胚胎毒性作用 ，幾乎在所有動物物種中都具有致畸和/或胚胎致死效應， 在兩種動物中描述了致畸作用
抗真菌是指 灰黃黴素 氟康唑	關節病 150毫克的單劑量不會對懷孕過程產生負面影響。經常攝入400-800毫克/天導致宮內畸形
抗寄生蟲製劑 阿苯達唑	在一些動物物種的實驗中，登記了致畸作用
抗抑鬱藥 碳酸鋰 三環MAO抑製劑	先天性心臟缺陷（1：150），最常見，三尖瓣下移畸形，心臟心律失常，甲狀腺腫大，中樞神經系統抑制，低血壓，新生兒青紫 呼吸系統，心動過速，尿瀦留，新生兒窘迫綜合徵的疾病 的胎兒和新生兒，受損的行為的發展較慢反應
香豆素衍生物	華法林（香豆）胚胎病鼻發育不良，後鼻孔閉鎖，軟骨，失明，耳聾，腦積水，大頭畸形，智力低下
吲哚美辛	動脈導管未閉，肺動脈高壓，使用時間延長 - 發育遲緩，心肺適應受損（妊娠中期三個月更危險）
抗驚厥藥 苯妥英（diphenin） 丙戊酸 苯巴比妥	乙內酰脲胎兒綜合徵（擴展平面和低位於孔中，短鼻，眼瞼下垂，增寬，上顎，大口，凸唇，唇裂等的發育不全。） 脊柱裂，腭裂，往往更輕微異常-血管瘤，腹股溝疝，差異整流，毛細血管擴張，增寬，耳朵變形，發展緩慢。 CNS抑鬱症，聽力喪失，貧血，震顫，戒斷綜合徵，高血壓
ACE抑製劑	惡性，營養不良，肢體攣縮，顱骨面部變形，肺發育不良，有時產前死亡（懷孕後半期更危險）
多種	鼻粘膜充血，低溫，心動過緩，CNS抑鬱，嗜睡
氯喹	神經紊亂，聽力，平衡，視力
抗腫瘤藥物	多發性畸形，冷凍妊娠，胎兒宮內發育遲緩
抗 甲狀腺藥物（thiamazole）	甲狀腺腫，頭皮中部潰爛
垂體激素抑製劑 Danazol Gesterinon	在接受8日以後的接待後，從受孕的那一刻起就可以引起女性胎兒的男性化。 可能導致女性胎兒男性化
苯二氮卓類衍生物（地西泮，地西泮）	新生儿期出現抑鬱症，困倦（由於消除非常緩慢），罕見的發育異常類似於酒精性胎兒綜合徵，先天性心髒病和血管畸形（未證實）
大劑量的維生素D.	器官鈣化
青黴胺	結締組織發育延遲，皮膚病變，靜脈曲張，靜脈血管脆弱性，疝的可能缺陷

最後，我想指出的是，儘管由於藥物致畸的案件第一次描述了40年來，這個問題的研究在很大程度上仍停留在初級積累和材料，這是理解的階段由於以下幾個原因。只有藥品相對小單子被系統使用，不能總是在病人因懷孕取消（protivoepileticheskie，結核病，精神疾病，糖尿病口服降糖藥後，人工心臟瓣膜的抗凝血劑，鎮靜劑等）。對這種藥物胎兒的副作用已經得到最充分的研究。每年在醫療實踐中實現了一些新的藥物，常常與根本上新的化學結構，雖然，按照國際規則，研究其可能的致畸作用，種類也有差異，這不，在臨床前研究或臨床試驗階段允許充分評估該藥物的安全性具有致畸作用的計劃。這些數據只能在使用大陣列的藥物的患者的流行病學研究的昂貴的多中心藥理分析來獲得。相當大的困難都表示估計長期影響懷孕期間使用藥物，尤其是當它涉及到的精神狀態或對人的行為反應可能產生的影響，因為他們的功能不僅可以是用藥的結果，同時也確定遺傳決定因素，社會條件的人的和教育，以及其他不良作用（包括化學品）的因素，登記某些胎兒異常 孩子是否使用藥物懷孕後，很難區分這是否是藥物或對造成對藥物的需求胎兒病原體效應的結果的結果。

不同專業的醫師在日常活動中已經積累了一些日常事務的考慮，可以優化懷孕前和懷孕期間的疾病藥物治療，並避免藥物對胎兒產生副作用的風險。