他汀类药物对抗转移性肺癌：阿托伐他汀可减缓“间充质”肺癌的进展

阿托伐他汀是一种常见的“心脏”药物，也可能在肿瘤学中发挥作用。《科学报告》上的一项研究表明，该药物选择性地抑制具有间质特征的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的生长、迁移和侵袭。其机制是通过消耗甲羟戊酸途径中的 GGPP 代谢物来阻断 Hippo 途径的关键共激活因子 YAP/TAZ 的核活性。这种效应对“上皮”细胞几乎没有影响——表型决定了它对他汀类药物的敏感性。

研究背景

非小细胞肺癌 (NSCLC) 仍然是癌症死亡的主要原因之一，且其多种分子亚型的进展仍然缓慢。具有明显间质特征 (EMT-high) 的亚型尤其“顽固”：此类肿瘤转移速度更快，对标准化疗和免疫疗法的疗效更差，并且在靶向治疗后容易产生耐药性。从生物学角度来看，这种侵袭性表型通常与 YAP/TAZ 共激活因子（Hippo 通路）活性增强有关，这些因子包括肿瘤细胞迁移、侵袭和存活的程序。

Hippo-YAP/TAZ 通路对机械信号和细胞骨架的状态敏感，而细胞骨架又以甲羟戊酸通路的产物——异戊二烯类化合物（例如 GGPP）为食，而这些化合物是小 GTP 酶 (Rho/Rac) 异戊二烯化所必需的。当异戊二烯化受损时，Rho 信号活性降低，YAP/TAZ 进入细胞核的次数减少，从而减弱了对靶标的激活作用。这使得甲羟戊酸通路成为 YAP/TAZ 依赖性肿瘤的一个有吸引力的“间接”攻击点。

他汀类药物，即HMG-CoA还原酶抑制剂，长期以来一直安全地用于心脏病学，并且在临床前模型中已显示出能够消耗GGPP池并干扰那些相同的可异戊二烯化节点的能力，从而影响癌细胞的迁移和增殖。但关于他汀类药物“抗癌”作用的临床观察结果相互矛盾，这可能是由于肿瘤的生物学异质性：如果敏感性确实由表型（EMT）和对YAP/TAZ的依赖性决定，那么“平均”分析会模糊信号。

因此，本研究的逻辑是：并非针对“NSCLC”的“总体”测试他汀类药物，而是专注于间充质亚型，其中YAP/TAZ起主导作用。如果能够证明他汀类药物在此类肿瘤中选择性地抑制YAP/TAZ的核活性并抑制其侵袭性，这将为重新定位这类廉价且研究充分的药物作为辅助治疗打开一扇新的窗口——通过筛选患者的生物标志物（EMT特征、YAP/TAZ靶点）并与现有治疗标准进行合理组合。

科学家们做了什么？

• 在具有不同上皮-间质转化 (EMT) 特征（从“上皮”到“间质”）的几种 NSCLC 细胞系中比较了阿托伐他汀的作用。
• 测量了生存力、迁移、侵袭以及 YAP/TAZ 定位（细胞核/细胞质）和其靶基因的表达。
• 此外，YAP 和 TAZ siRNA 被“关闭”，以测试辅激活因子本身对于增殖的重要性。
• 在鸡胚（CAM 模型）和小鼠异种移植模型中对抗转移作用进行了体内测试。

在“间充质”通路中，一切都协调一致。阿托伐他汀能有效抑制间充质样细胞（波形蛋白上调，E-钙粘蛋白缺失于细胞膜）的增殖、迁移和侵袭，而上皮细胞系的反应较弱。与此同时，在敏感细胞中，YAP/TAZ 离开了细胞核，其靶基因“消失”（例如，SLC2A1/GLUT1、ANKRD1），而 YAP+TAZ 的双重敲低抑制了所有受试细胞系的生长——也就是说，这条通路对所有人都很重要，但他汀类药物在间充质亚型中能更有效地关闭它。

简要介绍该机制

• 他汀类药物抑制 HMG-CoA 还原酶 → 小 GTP 酶的“附着物”GGPP 的合成减少。
• 如果没有 GGPP，通常将 YAP/TAZ 驱动到细胞核中的 Rho 信号就会无法很好地发挥作用。
• 结论：磷酸化的YAP/TAZ留在细胞质中，不会启动生长/运动/凋亡抗性基因。

主要发现

• 表型选择性：“间质”NSCLC 对阿托伐他汀的敏感性明显高于“上皮”NSCLC。
• YAP/TAZ 是一个弱点：siRNA 的联合抑制会抑制所有细胞系的生长；阿托伐他汀在间充质细胞中特异性地更强地降低 YAP/TAZ 的核定位和活性。
• 体内抗转移信号：在 CAM 模型中，他汀类药物减少了胚胎肺中的细胞接种；在小鼠异种移植中，存在这种趋势，但模型并不理想——作者强调原位测试的必要性。
• 即使在“间充质”中也存在异质性：其中一条线（RERF-LC-MS）反应较弱 - 可能是因为对 YAP/TAZ 的依赖性较小。

为什么这很重要？

具有明显 EMT 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 是一种更具侵袭性的亚型，易于发生转移并对治疗产生耐药性。这项研究提示，他汀类药物有望重新定位为此类患者的辅助治疗药物，例如，将其与 EGFR 抑制剂（其中 YAP 活性与耐药性相关）合并使用。同时，并非所有患者都需要他汀类药物来“治疗癌症”：生物标志物的选择至关重要——YAP/TAZ 标记和 EMT 表型。

这可能会对实践产生什么影响

• 寻找对象：NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high 患者（波形蛋白↑、E-钙粘蛋白↓；YAP/TAZ 靶转录组面板）。
• 使用方法：与主要治疗（靶向、化疗、IT）相结合 - 试图抑制侵袭性/迁移并增强反应。
• 监测内容：在添加他汀类药物的背景下，YAP/TAZ 靶标的表达和 EMT 标记的动态。

但让我们保持冷静

• 这是体内生物学的前期和早期阶段：细胞模型、CAM、异种移植，没有完全的原位确认，也没有临床结果。
• 敏感性取决于表型；不应期望出现普遍的“全 NSCLC”效应。
• 肿瘤他汀类药物的剂量/药代动力学、药物相互作用和肌病风险需要仔细的临床设计。

两句话的上下文

YAP/TAZ 是许多肿瘤（包括非小细胞肺癌）恶性行为的关键驱动因素之一；其活性在间充质亚型中尤其增强。因此，当 YAP/TAZ 活性最强时，抑制甲羟戊酸通路会产生更显著的抗肿瘤作用——而这项研究正是证明了这一点。

概括

阿托伐他汀在治疗间充质非小细胞肺癌方面有着令人信服的机制：它通过YAP/TAZ，不仅减缓细胞生长，还能破坏细胞迁移和侵袭能力。现在，我们亟需开展原位模型和结合生物标志物筛选的实用性临床试验，以了解这种辅助治疗策略在哪些患者以及在何种情况下真正有效。

来源：Ishikawa T. 等人。阿托伐他汀通过抑制间充质样非小细胞肺癌中的 YAP/TAZ 活性发挥抗癌作用。 《科学报告》 15:30167（发表于 2025 年 8 月 18 日）。https ://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2