阿尔茨海默病基因并非人人相同：研究发现133种新的风险变异

长期以来，遗传学界几乎只关注欧洲痴呆症。《自然通讯》上的一篇新论文打破了这一格局：科学家们汇编了迄今为止规模最大的与阿尔茨海默病及相关痴呆症 (AD/ADRD) 相关的跨国变异库，并表明关键基因的影响高度依赖于基因来源。最重要的是，著名的 APOE ε4 基因是如何“表现”的，以及哪些其他变异可以增强或减轻其影响。

研究背景

阿尔茨海默病及相关痴呆症 (AD/ADRD) 具有很强的遗传因素：从APP、PSEN1/2基因（家族性）中罕见的高渗透性变异，到数十种低强度和中等强度的“常见”等位基因，构成了多基因风险。在此背景下，一个基因——APOE——仍然是一个“重锚”：ε4 等位基因显著增加患病概率并改变发病年龄，而 ε2 等位基因则更常起到保护作用。但这种影响的程度并非普遍适用：它取决于遗传起源、APOE周围的连锁结构以及邻近的修饰因子。

历史上，绝大多数痴呆症基因研究都是在欧洲血统样本中进行的。这种“欧洲中心主义”降低了研究结果的可移植性：标记、基因组合和多基因指数在非洲、拉丁美洲、南亚和其他血统人群中效果更差；罕见变异由于在欧洲人中数量稀少或缺失，根本无法引起人们的注意。结果，临床医生收到的风险等位基因列表存在“偏差”，患者获得的个体风险评估不够准确，针对性预防的先决条件也较弱。

跨国生物样本库规模的项目旨在填补这一空白。这些项目可以同时实现以下目标：(1) 完善“核心”AD/ADRD 基因（TREM2、MAPT、GRN、GBA1、SNCA、TBK1、TARDBP等）中罕见和剪接变异的图谱；(2) 寻找 APOE ε4 携带者的风险修饰因子（TOMM40及邻近区域以及 19 号染色体以外基因位点的等位基因）；(3) 重新评估变异的“致病性”，同时考虑其在不同人群中的频率和效应。这可以提供更真实的基因组，提高多基因评分的可移植性，并为寻找“抗性”等位基因（即那些能够减轻 ε4 易感性的基因）打开一扇新的窗户。

临床背景很明确：我们越准确地了解特定人群的风险结构，就越能设计出更好的筛查方案、对患者进行分层检测，并制定针对性的预防干预措施。从科学角度来看，这标志着我们距离“欧洲平均遗传学”迈进了一步，迈向了个体化的祖先风险图景。在祖先风险图中，相同的表型由不同的基因组合构成，因此需要不同的诊断和治疗方案。

他们做了什么？

• 我们合并了 5 个生物库（All of Us、ADSP、UK Biobank、100K Genomes、AMP PD）。
• 我们分析了来自 11 个遗传祖先（欧洲、非洲、拉丁美洲混合种、阿什肯纳兹人等）的 25,001 例痴呆症病例和 93,542 例对照。
• 我们扫描了 11 个“核心” AD/ADRD 基因：APP、PSEN1、PSEN2、TREM2、MAPT、GRN、GBA1、SNCA、TBK1、TARDBP、APOE。

这项研究不仅仅是“整合”数据库。团队专门寻找罕见变异和剪接变异，使用 ClinVar/ACMG/CADD 检查其致病性，计算最佳功效样本 (ADSP) 中的多基因风险，并且——最重要的是——研究了不同人群中 APOE ε4 携带者的风险修饰因子。研究结果为未来的靶向治疗和公平包容的临床试验提供了工作图谱。

主要发现

• 已鉴定出156个变异株，其中133个为新变异株。这是AD/ADRD组迄今为止最大规模的“补充”。
• 在非欧洲人群中发现了 26 种潜在的致病变异，其中 18 种在欧洲人中完全不存在——这也是我们不能将研究范围局限于一个群体的另一个理由。
• APOE 确实“发挥着不同的作用”：例如，rs449647-T 增加了非洲裔 ε4 携带者的风险，但降低了欧洲人的风险；TOMM40：rs11556505-T 与 ε4 携带者的风险增加相关，尤其是在欧洲。
• 在 ε4 携带者中已发现潜在的风险缓解因素：NOCT：rs13116075-G、CASS4：rs6024870-A、LRRC37A：rs2732703-G - 具有祖先依赖性保护或修饰作用的候选因素。
• 对照中包含 23 种之前被认为“致病”的变体 - 这提醒我们，需要重新考虑注释，同时考虑到来源和大型数据库。

为了理解研究结果的规模和“结构”，作者提供了不同诊断之间“迁移”的例子：PSEN1 p.R269H 不仅在早期阿尔茨海默病中发现，而且在晚发性阿尔茨海默病中也发现，而 ALS 中的 TARDBP p.G287S 首次出现在早期痴呆症中——这种交叉点有助于解释患者的混合表型。

为什么这现在很重要

• 更准确地说，目标是：不同的祖先——不同的风险组合。治疗和预防小组应该考虑到这一点。
• 公平试验：为确保药物“对每个人都有效”，RCT 需要多民族队列并按 APOE 修饰因子进行分层。
• 正确的遗传咨询：“对某些人致病，对其他人中性”的选择不再是一个悖论，而成为临床基因组学的常态。

具体是如何研究的？

• 使用短读（NovaSeq；与 GRCh38 对齐）进行 WGS，筛选错义/移码/停止变体和剪接，然后过滤 CADD>20 和“仅病例”频率。
• 在英国生物样本库中，在发现阶段发现了815种目标基因变异；在ADSP和100KGP中进行了验证。
• 评估了表型（AD、DLB、FTD 等）的重叠 - 因此有了关于GRN、MAPT、TBK1、GBA1的故事。

这对实践和科学有何改变？

• 诊断面板必须“活着”并且本地化：相同的基因“家族”，但祖先的优先级不同。
• 生物库≠“数据转储”：作者打开了一个在线浏览器（MAMBARD），其中包含祖先频率/关联 - 这是临床医生和研究人员快速验证罕见发现的工具。
• 新的预防假设：寻找“抗性”变体（可延缓 ε4 携带者发病）是实现基因干预策略的途径。

细微差别和局限性

• 这是一个遗传关联图，而不是功能生物学：需要对“新手”进行实验。
• 并非所有标记（例如，C9ORF72 扩展）都能被 WGS 短读捕获 - 一些“复杂”变体仍然“隐藏在幕后”。
• 跨生物库的表型标准化和注释质量是一个长期挑战，但跨多个数据库的规模和复制使得推论更加稳健。

概括

这项研究不仅仅是扩大了痴呆症遗传“嫌疑人”的名单，它还教会我们在祖先的背景下解读遗传学。对于临床而言，这意味着更精准地选择检测和靶点；对于科学而言，这意味着构建包容性的随机对照试验，并寻找能够“掩盖”APOE ε4 易感性的风险修正因子。

来源：Khani M.、Akçimen F.、Grant SM 等。基于生物样本库对不同血统人群阿尔茨海默病及相关痴呆症进行基因表征。《自然通讯》（2025）16:7554。DOI ：10.1038/s41467-025-62108-y