肥胖是“时间加速器”：30岁人群中发现过早衰老的分子信号

30岁之前，在细胞层面上“衰老”有可能吗？《美国医学会杂志》（JAMA）网络开放版发表的一项研究利用智利队列数据，表明28-31岁年轻人自童年或青春期以来的长期肥胖与一系列加速衰老的生物标志物相关，从表观遗传时钟和端粒缩短到慢性炎症。平均而言，“长寿肥胖者”的表观遗传年龄比其实际年龄提前15-16%，部分参与者的表观遗传年龄甚至比实际年龄提前48%。

研究背景

肥胖越来越多地并非始于成年期，而是始于儿童期和青少年期，从“当下状态”转变为长期状态。身体在超重状态下生存的时间越长，代谢和炎症压力就越积累，形成所谓的异质负荷。在这种情况下，问题不再仅仅在于体重增加和十年后患糖尿病的风险，而在于长期肥胖是否会加速衰老本身的生物过程——早在临床诊断之前。

近年来，一些工具的出现使我们能够定量地测试这一点。这些工具包括表观遗传“时钟”（基于DNA甲基化模式的年龄评估）、端粒长度（细胞分裂/应激的标志物）以及一系列“炎症性衰老”特征（hs-CRP、IL-6等）。许多针对中年人的研究表明，BMI增加与代谢综合征之间存在联系，并且这些标志物的加速发展也与BMI增加有关。但针对年轻人的数据有限：这些研究通常为横断面研究和短期观察，很难区分肥胖持续时间与当前体重的影响。

正因如此，从出生开始追踪的纵向队列研究至关重要。它们使我们能够重建体重变化轨迹——肥胖何时开始，持续了多少年——并将其与几个“锚定”的衰老生物标志物进行比较。这种方法不再局限于单一指标，而是提供了一个系统性视角：如果表观遗传时钟“快”，端粒更短，炎症标志物在28-31岁时就已经更高，那么这有力地支持了长期肥胖加速生物衰老的假说。

其实际动机显而易见。如果“肥胖”暴露的持续时间可以预测青少年时期护照与生理年龄之间的“差距”，那么预防的窗口期就是儿童期和青少年期。早期阻断肥胖轨迹不仅可以降低心脏代谢风险，还能“同步时钟”——减缓生物损耗的积累，否则这些损耗会在三四十岁时就以慢性疾病的形式显现出来。

科学家们到底做了什么？

• 他们从智利最年长的队列——圣地亚哥纵向研究中选取参与者：205 名年龄在 28 至 31 岁之间的人，男性和女性各占一半。
• 他们根据出生以来的BMI（身体质量指数）变化轨迹被分为三组：
  1. 始终健康的 BMI（n=89）
  2. 自青春期以来的肥胖（n=43；平均持续时间≈13年）
  3. 自儿童早期开始的肥胖（n=73；持续时间≈27年）
• 采集静脉血，分离并分析免疫系统细胞：
  • 表观遗传时钟（Horvath 和 GrimAge）——基于 >850,000 个 DNA 位点的甲基化模式。
  • 端粒（染色体末端）的长度。
  • 炎症细胞因子、生长/代谢激素（IGF-1/2、FGF-21、GDF-15）、脂肪因子和肌动蛋白（瘦素、阿扑素、鸢尾素等）的面板。
  • 加上“经典”风险：腰围、血压、胰岛素和 HOMA-IR、脂质、动脉僵硬程度（PWV）、肝脏（脂肪变性）等。

为什么是轨迹而不是一次性的BMI？因为身体会对负荷持续时间做出反应。十年肥胖≠一年肥胖——这对细胞来说是不同的“体验”。

什么是表观遗传时钟和端粒

• 想象一下，DNA就像一本书，甲基化就像贴纸书签。随着时间的推移，它们的模式会相当可预测地发生变化。数学模型（例如Horvath时钟、GrimAge）会根据这些“书签”估算生物年龄。
• 端粒是染色体的保护端。每次细胞分裂，端粒都会略微缩短。平均而言，端粒越短，年龄越大（尽管这只是画像中的一笔）。

他们发现：“时钟运转得更快”，端粒更短，炎症更严重

1）表观遗传年龄明显早于护照年龄

• 对于长期肥胖人群：
  • 如果在青少年期发病，则青春期年龄比实际年龄高 ≈+4.4 岁（≈+15%），如果在儿童期发病，则青春期年龄比实际年龄高 ≈+4.7 岁（≈+16%）。
  • 对于一些参与者来说，差异达到了+48%（！）。
• 那些一生都保持健康体重的人的表观遗传年龄接近他们的护照年龄。

2）端粒较短

• 平均值：8.01 kb（健康体重）vs 7.46-7.42 kb（长期肥胖）。

对于统计学家来说：对于表观遗传时钟和端粒来说，Cohen 的 f 效应大小很大（≈0.65-0.81）。

3）“炎症性衰老”和信号传导失败

• 炎症：肥胖人群的 hs-CRP 和 IL-6 明显较高（这就是所谓的炎症衰老）。
• 营养信号和线粒体应激：FGF-21 和 GDF-15 升高（通常随着线粒体应激而增加），IGF-1/IGF-2 降低（在年轻人中，其较低水平通常不好）。
• 脂肪细胞/肌动蛋白：瘦素、阿扑素、鸢尾素水平较高——表明肌肉脂肪与其他器官的“谈判”存在问题。
• TNF-α、GDF-11 - 无显著差异。

4）29岁长期肥胖患者的临床背景

• 腰围较大，收缩压、PWV、胰岛素、HOMA-IR/HOMA-β 较高，HDL 较低，肝脏脂肪变性更常见（Hamaguchi 评分中位数≈4）。
• 有趣的是，“青少年时期肥胖”和“儿童时期肥胖”这两组在危害方面几乎没有区别——关键因素是持续时间，而不是确切的发病年龄。

为什么肥胖会导致细胞“老化”

简要介绍一下分析中出现的“衰老特征”：

1. 表观遗传变化——肥胖伴随激素和代谢变化，从而“重新排列” DNA 上的“书签”。
2. 端粒动力学——慢性炎症和氧化应激加速缩短。
3. 慢性炎症——内脏脂肪作为内分泌器官，会释放促炎分子。
4. 线粒体压力——细胞的能量站以“肮脏”的模式运作；FGF-21、GDF-15 作为“遇险信号”增加。
5. 细胞间通讯失败——瘦素/鸢尾素/阿扑素等的变化扭曲了肌肉、脂肪、肝脏、大脑和血管之间的对话。
6. 营养信号中断——胰岛素/IGF轴、对营养信号的敏感性、自噬——都是衰老的关键杠杆。

这在实践中意味着什么？

坏消息是：长期肥胖会导致某些人的“生物钟”运行得更快——到 30 岁时就已经如此。

好消息是：这些生物钟对生活方式很敏感。其他研究表明，改善睡眠、减少脂肪（尤其是内脏脂肪）、规律运动以及控制卡路里和质量的饮食可以减少炎症，并改善代谢和表观遗传标记。

最常推荐的是（与您的医生讨论，特别是对于慢性疾病）：

• 热量不足+饮食质量：少吃超加工食品，多吃全食、蛋白质、纤维；控制添加糖。
• 运动：结合有氧运动（耐力）和力量训练（肌肉=内分泌器官，肌动蛋白！）。即使每周150-300分钟中等强度训练+2-3次力量训练，也已经足够了。
• 睡眠和压力：缺乏睡眠和慢性压力会加剧全身炎症和对高热量食物的渴望。
• 医学监测：血压、血脂、血糖/胰岛素、肝脏。如有指征，讨论药物引起的体重减轻（包括现代药物）及合并症。
• 序列 > 理想性：身体关心的是“绿色区域”中周数和月份的总和，而不是一个“理想”月份。

工作的优势和局限性

优势：

• 从出生开始的真实 BMI 轨迹，而不是一次性快照。
• 广泛的分子标记组，而不仅仅是一两个指标。
• 效果显著（统计上不显著）。

限制：

• 观察性研究：显示关联，但未证实因果关系。
• 来自智利的群体：环境/种族/饮食——他们自己的；结论的可转移性需要谨慎。
• 尽管 BMI 很实用，但它是一个粗略的指标（它不显示脂肪分布）。
• 我们不知道哪个先出现——是衰老特征还是代谢衰竭（尽管对于一些没有明显合并症的人来说，“时钟”已经走得很快）。

科学下一步应该测试什么？

• 随机试验：我们可以通过减肥（饮食/运动/药物）和减少炎症来“倒转”表观遗传时钟吗？
• 内脏脂肪和肌肉减少症（肌肉质量）在生物年龄中的作用。
• 多组学 + 器官可视化（肝脏、血管），用于精密机制。
• 对后代的影响（育龄人群的表观遗传力）。

结论

对于年轻人来说，长期肥胖与细胞加速生物衰老有关——这由表观遗传时钟、端粒以及一系列信号（炎症、线粒体应激、激素/肌动蛋白）所致。超重持续时间至关重要。好消息是，生物年龄是可塑的：我们越早减少炎症和内脏脂肪，增强肌肉、改善睡眠和代谢控制，就越有可能减慢“时钟”的节奏。

来源：Correa-Burrows P.、Burrows R.、Albala C.等。 《青年人的长期肥胖与生物衰老》。JAMA Network Open. 2025;8(7):e2520011。全文可获取 (PMC)。doi :10.1001/jamanetworkopen.2025.20011