抗肺癌纳米抗体：将化疗药物直接输送至肿瘤

信号转导与靶向治疗为肺腺癌 (LUAD) 的靶向治疗提供了一个平台：研究人员构建了针对 CD155 (PVR) 蛋白的纳米抗体 A5，该蛋白在 LUAD 中过表达，且与预后较差相关。A5 不仅能牢固地“粘附”在 CD155 上（Kd ≈ 0.23 nM），还能抑制肿瘤细胞迁移。当与含有阿霉素的脂质体结合时，A5 可将 CD155 阳性细胞的摄取和细胞毒性提高 2-3 倍。在小鼠模型和肺肿瘤类器官异种移植模型中，这种结合物可以减缓肿瘤生长并更准确地击中靶标。

研究背景

肺腺癌 (LUAD) 是最常见的肺癌亚型，也是癌症相关死亡的主要原因。即使在“靶点和免疫疗法时代”，仍有相当一部分患者在现有药物治疗中没有驱动突变，而即使有驱动突变的患者也会迅速产生耐药性。PD-1/PD-L1 免疫疗法虽然改善了疗效，但只有少数患者有反应，且通常疗效持续时间较短。因此，同时针对肿瘤侵袭性和免疫逃逸的新靶点正日益受到关注。

CD155（又名PVR/Necl-5）是一种免疫球蛋白超家族分子，在LUAD肿瘤细胞中经常过表达。CD155具有双重“作用”。一方面，它是免疫接触枢纽：它结合T细胞和NK细胞上的抑制性受体TIGIT和CD96（抑制它们）以及共刺激分子CD226（激活它们）。当CD155过量时，平衡会转向免疫制动，帮助肿瘤逃避监视。另一方面，CD155参与粘附和迁移：通过局灶性接触（FAK/PXN）和细胞骨架，它增强细胞迁移和侵袭，这在临床上与预后较差相关。

在此背景下，“双重打击”的想法合乎逻辑：将CD155既用作细胞抑制剂的递送途径，又用作削弱细胞迁移/侵袭的杠杆。经典的单克隆抗体并不总是能够实现靶向性：它们体积较大，穿透致密肿瘤组织的能力较差，而且生产成本更高。纳米抗体（VHH）——骆驼的单域抗体——体积更小（约15 kDa），更稳定，构建更简单，更容易与载体（脂质体、纳米颗粒）交联，并且能够更好地扩散到肿瘤中。它们可以与阿霉素或其他“货物”一起“植入”到脂质体表面，从而提高细胞对高CD155的捕获率。

在转化过程中也有一些需要考虑的陷阱：CD155 也存在于正常组织中（需要仔细的毒理学和脱靶评估）；纳米抗体的半衰期较短，需要延长其寿命（例如，通过白蛋白结合/PEG 修饰）；以及与免疫疗法（抗 PD-1/抗 TIGIT）的联合应用需要测试其兼容性和协同作用。尽管如此，如果针对 CD155 的靶向治疗能够确保药物在肿瘤中更好地蓄积，并同时破坏迁移级联（通过桩蛋白/局部接触），这将为在常规治疗方案已失效的部位改善 LUAD 的控制提供真正的机会。

他们做了什么？

• 筛选并鉴定了对肺肿瘤细胞具有皮摩尔亲和力的抗CD155纳米抗体A5（VHH，~15 kDa）。
• 研究发现，A5-CD155 接触“破坏”了焦点接触：桩蛋白 (PXN) 水平降低，导致细胞迁移减少 50% 以上。
• 我们组装了含有阿霉素的 A5 脂质体 (A5-LNP-DOX)，并将其与未标记的脂质体和游离 A5 进行了比较。
• 已在体外（A549/CD155high）和体内测试了疗效：原位肺癌模型和来自患者来源的类器官（LCO）的异种移植。

主要结果

• 结合：A5 与 CD155 阳性细胞紧密结合；由于 CDR 中的疏水键和氢键，该复合物很稳定。（Kd ≈ 0.23 nM）。
• 抗迁移作用：通过 PXN 抑制粘着斑级联→迁移减少 50% 以上。
• 药物输送：与对照脂质体相比，A5-LNP-DOX 在 A549 中的细胞摄取和细胞毒性提高了 2-3 倍。
• 动物治疗：原位肺癌和类器官异种移植的生长明显抑制；细胞凋亡（活性caspase-3）增加，组织学上肿瘤组织比例降低。

为什么CD155目标很重要

肺中的CD155不仅是“免疫踏板”（与CD226/TIGIT/CD96相互作用），也参与肿瘤细胞的粘附和运动。临床数据表明，CD155-PXN轴与生存期相关：两种蛋白的高水平与LUAD患者的预后较差相关。这使得CD155成为双重靶点：用于药物递送和抑制侵袭性。

• 来自生物库和TMA的事实：
  • 样本中CD155与PXN联合表达；
  • PXN 较高 - 总体生存期较短；
  • 高 CD155 + 高 PXN 的组合 - 生存率最差。

为什么纳米抗体对肿瘤学有益？

• 尺寸约为正常 IgG 的 1/10 → 更好地渗透到肿瘤中。
• 热稳定性、溶解度、载体（脂质体/纳米颗粒）的模块化组装。
• 在微生物系统中生产→比传统抗体更便宜、更具可扩展性。
• 纳米抗体已经有临床先例（caplacizumab），这简化了肿瘤学转化的途径。

递送细节：A5 如何“携带”阿霉素

• A5-LNP-DOX 特异性结合肿瘤细胞表面的 CD155，靶向脂质体进行内吞。
• 在 A549/CD155high 培养中，这会导致细胞内积累和细胞死亡增加 2-3 倍。
• 在肺原位异种移植和 LCO 异种移植中，该药物比未结合的类似物更能减少肿瘤质量/体积，同时增加细胞凋亡（caspase-3+ 细胞）。

“实际上”这意味着什么

• 未来可能出现的症状：LUAD CD155-高（伴随高 PXN - 最高风险组）。
• 使用方法：作为靶向“化学物质”（A5-LNP-DOX）和作为抗迁移剂（阻断CD155-PXN轴）。
• 可能“卡住”的地方：可溶性 CD155 同工型理论上可以“拦截” A5，但在测试的细胞系中，膜变体 CD155α 占主导地位；β/γ 则最少。

局限性和悬而未决的问题

• 这是临床前工作：细胞模型、小鼠、个体类器官系（尚未涵盖患者变异性）。
• 需要药理安全性、毒理学、药代动力学以及与现有抗 CD155 方法（包括免疫疗法）的比较。
• 测试与免疫药物（抗TIGIT/PD-1）和给药方案的兼容性，以获得更好的协同作用。

为什么新闻很重要？

研究团队表明，CD155 不仅是一个“免疫地址”，而且还是精准递送细胞抑制剂的便捷“手柄”，并具有机制上的优势：通过 PXN 同时阻断细胞迁移。如果该结果在更广泛的类器官组和 GLP 毒理学中得到复制，高 CD155 LUAD 或许可以提供一类新型靶向偶联物，这种偶联物结构紧凑、穿透性强且生产成本低廉。

来源：Noh K. 等人。《靶向肺腺癌中的 CD155：基于 A5 纳米抗体的疗法用于精准治疗和增强药物输送》。 《信号转导与靶向治疗》（发表于 2025 年 7 月 10 日）。DOI ：10.1038/s41392-025-02301-z。