人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种

在120多种人乳头瘤病毒中，有30多种可感染生殖道。HPV感染是女性宫颈癌发展的最重要因素，在鳞状细胞癌和腺癌的活检样本中，99.7%可检测到HPV。接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗已显著降低宫颈癌的发病率。

HPV感染导致宫颈癌的发生发展会经历一系列组织学前期病变——2级和3级粘膜上皮内瘤变（CIN 2/3）以及原位腺癌（AIS）。HPV可导致外阴上皮内瘤变（VIN 2/3）和阴道上皮内瘤变（VaIN 2/3），占该部位所有癌症病例的35%-50%。HPV还会导致阴茎癌、肛门癌和口腔癌。

HPV感染始于性行为开始时，其强度随着性伴侣数量的增加而增加。在丹麦，15-17岁人群中60%的HPV感染率被检测出，HPV感染率随年龄增长而下降。大多数感染病例为亚临床感染，但受感染粘膜的变化往往发展为乳头状瘤或癌症。

所有HPV病毒均分为高危和低危两组。高危组包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、73、82型病毒。在欧洲，最常见的致癌病毒类型是16型和18型，在85%的宫颈癌病例中检测到。较少见的是31、33、45和52型病毒。

低致癌风险组包括HPV 6型和11型，占生殖器尖锐湿疣病例的90%（全球每年登记约3000万例新发尖锐湿疣病例）；它们仅能导致宫颈低度上皮内瘤变（CIN 1）。这些HPV类型也会导致儿童和成人复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP），以及相当一部分皮肤疣。

宫颈癌是女性生殖器官第二大常见恶性肿瘤，仅次于乳腺癌。全球每年新发宫颈癌病例约47万例，占女性所有恶性肿瘤的14.2%。

宫颈癌是俄罗斯医疗保健领域的一个重大问题；2004年，有12,700名女性被确诊患有宫颈癌 - 约占所有恶性肿瘤的5％和女性生殖器官恶性肿瘤的31％（每100,000名女性中有12人患有宫颈癌） - 在肿瘤疾病结构中位居第五。

人乳头瘤病毒疫苗的免疫力和有效性

由于宫颈癌从感染到发展可能需要 15-20 年的时间，因此疫苗的有效性取决于免疫反应和粘膜癌前病变 (CIN 2/3、AIS、VIN 2/3、VaIN 2/3) 发生频率的降低。两种疫苗均可诱导中和抗体的形成，其滴度远高于自然感染产生的抗体。HPV 疫苗 Gardasil 可使超过 99% 的接种者（接种疫苗时血清学和疫苗病毒 DNA 呈阴性）形成针对 4 种 HPV 类型的特异性抗体，且抗体滴度可持续至少 5 年。男女青少年的几何平均滴度（cLIA）是 15-26 岁女性的 2 倍。

希瑞适（Cervarix）疫苗可使所有15-25岁接种疫苗的血清阴性女性体内产生针对HPV 16型和18型的特异性抗体，并达到保护性滴度，最高滴度在第7个月达到峰值，保护性滴度的抗体在接种疫苗后至少可持续6.4年（76个月）。在10-14岁的青少年中，接种疫苗后的抗体滴度是接种前水平的两倍。

对于未感染疫苗株的个体，两种疫苗在预防疫苗型HPV感染及其持续性方面均有96-100%的有效性，并100%地有效对抗由此引起的粘膜病变。在接种疫苗的人群中，几乎没有出现宫颈癌前病变或生殖器尖锐湿疣的病例。这再次强调了在性生活前开始接种疫苗的重要性。

在一项大型（超过 18,000 名）女性（平均有 2 名性伴侣）有效性研究中，Gardasil 对先前未感染的女性显示针对 CIN1 的有效率为：HPV 16 型为 100%，HPV 18 型为 95%，针对 CIN 2/3 型（两种血清型）的有效率为 95%。对于 Cervarix 疫苗，这些数字分别为 CIN1 的 94% 和 100%，以及 CIN 2/3 的 100%。在接受安慰剂的 HPV 16 和 18 血清阳性（但 DNA 阴性）的女性组中，观察到了尖锐湿疣和宫颈粘膜癌前病变的发展（再感染的证据），而在接种疫苗（Gardasil 和 Cervarix）的女性中，未检测到 CIN 2 病例。这表明自然免疫反应并不总是足以预防病理变化，而疫苗接种可以将其增强到保护水平。

疫苗的有效性也会因对非疫苗HPV的交叉影响而增强。Gardasil对致癌HPV 31型引起的CIN 2/3和AIS病变有效（高达75%），对HPV 33、39、58、59型有效（30-40%）。

在整个研究过程中，Cervarix 疫苗中使用 AS04 佐剂使抗体滴度至少提高了两倍，并确保了对非疫苗病毒引起的病变的高效性。该疫苗使先前未感染 HPV 31 的个体持续感染（超过 6 个月）的频率降低 42%，HPV 45 的持续感染频率降低 83%，HPV 31/33/45/52/58 的持续感染频率降低 41%。在所有接种疫苗的个体中（接种前未确定 HPV 状态），HPV 31 感染的交叉保护率为 54%，HPV 45 感染的交叉保护率为 86%。

文献中报道的高有效率适用于接种疫苗时未感染疫苗型 HPV 且已接种 3 剂疫苗的个体。在实际对 HPV 状态不明的女性群体使用疫苗的情况下，其中一些女性可能在开始接种疫苗时已感染 HPV 或出现粘膜变化，则有效率将取决于接种者的年龄、性经验以及疫苗接种剂量和接种后的时间。考虑到至少接种 1 剂疫苗并至少进行过一次检查（ITT - 意向治疗）的 16-26 岁女性，两种疫苗对 HPV 16 和 18 引起的 CIN 2/3 和 AIS 的有效率为 44%，对任何类型病毒引起的改变的有效率为 17%。

育龄妇女接种疫苗效果如此温和的原因是接种疫苗前就存在HPV感染，而且观察期较短（第1剂后仅15个月），这再次强调了对没有性经验的青少年接种疫苗的必要性。

人乳头瘤病毒疫苗

宫颈癌与HPV感染的关联使其成为可通过免疫预防方法控制的疾病之一。通过基因工程获得的最具免疫原性的病毒蛋白（融合蛋白L1和L2）可用于制造疫苗；它们通过自组装转化为不含DNA的病毒样颗粒（VLP），即不会诱导感染。疫苗不具有治疗作用，也不会影响现有感染。

在俄罗斯，已注册两种HPV疫苗，其典型成分和佐剂有所不同。两种疫苗均可预防HPV 16型和18型引起的病变——对于欧洲人群而言，这可预防超过80%的宫颈癌病例；此外，还可预防由其他交叉反应致癌血清型引起的癌症病例。加德西（Gardasil）疫苗可预防至少90%的尖锐湿疣病例。

乳头瘤病毒疫苗

疫苗	化合物	剂量
Gardasil -四价疫苗，默克、夏普和多姆公司，美国	1剂（0.5毫升）含有蛋白质L1类型6和18（每种20微克），11和16（每种40微克），吸附剂 - 无定形羟基磷酸铝硫酸盐	对9-17岁青少年和18-45岁女性，按0-2-6个月的方案肌肉注射0.5毫升，包括与乙肝疫苗同时注射。
Cervarix - 双价，葛兰素史克公司。比利时	1 剂（0.5 毫升）含有蛋白质 L1 类型 16 和 18（各 20 微克），以及佐剂 AS04（50 微克 3-0-去酰基 14-单磷酰脂质 A、0.5 毫克铝、0.624 毫克磷酸二氢盐二水合物）	对于10岁以上的女孩和0-1-6个月的妇女，按照方案肌肉注射0.5毫升。

HPV 疫苗有 0.5 毫升（1 剂）的小瓶和一次性注射器装，储存在 2-8° 避光处；请勿冷冻。

HPV疫苗已被列入主要经济发达国家的免疫预防计划。由于任何疫苗的最大效果都是在接触感染之前达到的，因此在性行为开始前接种疫苗是无可争议的，尤其是考虑到青少年的血清学反应高于女性。在加拿大、奥地利和比利时，疫苗接种从9-10岁开始，在美国、澳大利亚和11个欧洲国家，疫苗接种从11-12岁开始。此外，5个国家建议女性在18-20岁之前接种疫苗，并在3-25岁之间接种。25-45岁年龄段HPV传播率维持较高水平的数据表明，在这个年龄段为女性接种疫苗是合理的。

鉴于男性感染在 HPV 传播中起着一定作用，因此也正在考虑为男性青少年接种疫苗的提议，尽管数学模型显示，如果实现高水平的女性疫苗接种覆盖率，有效性会略有提高。

在纳入日历之前，疫苗接种应通过免疫预防中心和青少年医学中心在自愿基础上进行，并在区域基础上进行，主要是在宫颈癌发病率高的地区。

人乳头瘤病毒疫苗接种禁忌症

对 HPV 疫苗成分过敏，对之前接种的疫苗有过敏反应。

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人乳头瘤病毒疫苗的副作用

最常见的症状包括注射部位疼痛和头痛、短期体温升高、恶心、呕吐、肌痛和关节痛。在某些情况下，可能会出现头晕、皮疹、瘙痒和盆腔器官炎症，但发生率不超过0.1%。在接种组和对照组中，妊娠、自然流产、活产、健康新生儿和先天性畸形的数量没有差异。接种人群中自身免疫性疾病、周围神经病变（包括格林-巴利综合征）和脱髓鞘病变的病例数与总体人群没有差异。

HPV 疫苗与乙肝疫苗同时接种的可能性已经得到证实；目前正在研究将其与 Menactra、Boostrix 和其他疫苗结合起来。