Zelboraf

Zelboraf 是一种内服小分子药物，此外，它还是一种激酶抑制剂。

適應症 Zelboraf

该药物适用于治疗转移性或无法手术的黑色素瘤，在这种情况下，必须在其细胞中发现 BRAF V600 突变。

發布表單

每片药片规格为240毫克。每片泡罩包含8片。一包共包含7片泡罩。

藥效學

维莫非尼是一种内服小分子抑制剂。它抑制BRAF激酶的活性形式。BRAF基因的多种突变会引发BRAF型蛋白的组成性激活，导致在缺乏典型生长诱导刺激的情况下，细胞增殖过程中可能出现过度信号传导。作为BRAF型致癌基因的强效选择性抑制剂，维莫非尼可减缓MAPK相关通路的信号传导。在BRAF的原始物质中，甲乙酮被认为是研究最多的。

在BRAF的作用下，该物质发生磷酸化，产生活性形式的pMEK，进而磷酸化胞外指令控制的ERK型激酶。生成的pERK连同刺激细胞增殖和存活的转录激活因子一起进入细胞核。临床前体外试验表明，维莫非尼是MEK与ERK磷酸化和活化的强效抑制剂。这使得该药物能够减缓因BRAF V600突变而表达蛋白的肿瘤细胞的增殖。

藥代動力學

采用非房室模型分析维莫非尼的药代动力学，研究了I期和III期作用（20例患者，每日两次，每次960毫克，共服药15天；204例患者，共服药22天，并在此期间达到稳态）。平均峰浓度和AUCo-hh分别为60 μg/mL和600 μg·h/mL。

当每日两次服用960毫克维莫非尼（每次2片，每片240毫克）时，血浆峰浓度约在4小时后达到。如果重复服用此剂量的药物，药物会发生蓄积，且个体差异显著。II期临床试验显示，服药后4小时的平均药物浓度值从3.6 μg/ml（第1天）上升至49 μg/ml（第15天）。因此，药物浓度范围为5.4-118 μg/ml。

含有大量脂肪的食物会增加单剂量该物质（960毫克）的相对生物利用度。饱腹和空腹状态下的峰浓度和AUC值差异分别为2.6和4.7。与食物一起服用单剂量药物时，峰浓度指标从4小时延长至8小时。

在达到稳态时（约80%的患者在第15天达到稳态），维莫非尼的平均血浆药物浓度保持稳定（清晨服药前和死后2-4小时内的药物浓度），平均比值为1.13。此外，无论剂量是否减少，稳态血浆药物浓度均存在显著的个体间差异。

转移性黑色素瘤患者给药后的吸收率为0.19 h'1（个体差异为101％）。

转移性黑色素瘤患者体内活性物质的分布容积为91升（个体差异为64.8%）。该药物在体外与血浆蛋白结合良好（指标大于99%）。

95%（平均）的药物剂量会在18天内从体内排出。约94%的药物经粪便排出，不到1%的药物经尿液排出。由于CYP3A4是体外活性物质代谢过程的主要酶，因此在患者体内也会观察到结合分解产物（葡萄糖醛酸化和糖基化）。然而，该药物在血浆中基本保持不变（95%）。尽管代谢过程不会促成血浆中所需量的分解产物的形成，但代谢对于排泄过程的重要性不容忽视。

转移性黑色素瘤患者中维莫非尼的清除率为29.3升/天（个体间差异为31.9%）。维莫非尼的个体间半衰期值为56.9小时（范围：5%-95%：29.8-119.5小时）。

劑量和管理

建议每日两次服用，每次960毫克（4片，每片240毫克），因此每日剂量为1920毫克。该药物应早晚服用，两次服药间隔约12小时。每次服药可空腹服用或与食物同服。药片应整片吞服，请勿压碎或咀嚼。用水送服。

应持续使用 Zelboraf，直至出现疾病进展症状或药物不可接受的毒性作用。

如果您漏服一次，可以稍后服用以维持疗程（每日两次），但漏服剂量与再次服用之间应至少间隔4小时。您不能同时服用两次。也不建议将药物剂量减至每日两次，每次480毫克以下。

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在懷孕期間使用 Zelboraf

考虑到该药物的作用机制，可能会对胚胎造成损害。然而，该药物尚未在孕妇身上进行过测试。在大鼠临床前试验中，未发现Zelboraf有致畸迹象。

因此，建议仅在胎儿风险低于女性获益的情况下才使用Zelboraf。育龄男性和女性必须在整个治疗过程中以及治疗结束后至少六个月内采取可靠的避孕措施。

禁忌

主要禁忌症包括：

• 个体对维莫非尼的不耐受，以及病史中该药物的其他元素；
• 严重的肝脏或肾脏衰竭；
• 缺乏适当的水电解质平衡（包括镁），无法纠正；
• SUIQT；
• 开始服药前，校正QT间期>500毫秒；
• 使用引起 QT 间期延长的药物；
• 哺乳期；
• 18岁以下儿童及青少年（该药的安全性、有效性尚未得到证实）。

副作用 Zelboraf

最常见的副作用包括：严重疲劳、皮疹、关节痛，以及光敏性皮炎、腹泻、脱发、恶心、皮肤瘙痒和乳头状瘤。鳞状细胞癌病例常见，通常需要手术切除。

肿瘤（良性、恶性或类型不明），包括囊性息肉：最常见的是脂溢性角化病；此外，也经常出现新形成的原发性黑色素瘤和基底细胞癌；偶尔也会观察到不在皮肤上的鳞状细胞癌。

新陈代谢：最常见的是体重减轻和食欲不振。

神经病：主要有味觉问题、头痛和多发性神经病；头晕和贝尔氏麻痹也很常见。

视觉器官：主要为葡萄膜炎；偶尔为视网膜静脉阻塞。

血管系统：偶尔观察到血管炎。

呼吸系统：经常出现咳嗽。

消化器官：呕吐或便秘是非常常见的症状。

皮下及皮肤组织：主要有丘疹、斑丘疹、光化性角化病、皮肤干燥、角化过度、晒斑、红斑、掌跖综合征；毛囊炎、毛发角化病、脂膜炎（包括结节性红斑）等亦较常见；部分病例可出现莱尔综合征、恶性渗出性红斑。

肌肉骨骼系统：最常见的是四肢、关节、肌肉、背部疼痛，此外还有肌肉骨骼疼痛和关节炎。

过敏：可能出现红斑、过敏性休克、全身皮疹、血压下降等不耐受反应。如出现严重不耐受反应，应停止使用Zelboraf。

其他：常见表现有发热、外周水肿、乏力等。

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過量

过量服用的症状包括皮肤瘙痒和皮疹，以及疲劳加剧。

在这种情况下，需要停药并进行支持治疗。如果出现副作用，则应进行适当的对症治疗。需要注意的是，该药物没有特效解毒剂。

與其他藥物的相互作用

根据转移性黑色素瘤患者体内药物相互作用测试，发现维莫非尼是一种中度 CYP1A2 抑制剂和 CYP3A4 诱导剂。

由于Zelboraf的活性成分与治疗间隔较短且经CYP1A2和CYP3A4代谢的药物合用，其浓度指标可能会发生变化，因此不建议合用。如果无法做到这一点，则需要预先减少CYP1A2底物的剂量。

与维莫非尼合用会使咖啡因（CYP1A2 底物）的 AUC 增加 2.6 倍，而咪达唑仑（CYP3A4 底物）的 AUC 则降低 39%。与右美沙芬（CYP2D6 底物）及其分解产物（右美沙芬）合用时，由于对右美沙芬的药代动力学影响约 47%，其 AUC 会增加。需要注意的是，本品不能通过 CYP2D6 抑制来介导。

由于与维莫非尼联合使用，S-华法林（CYP2C9 底物）的 AUC 可能会增加 18%，因此必须谨慎地将其与华法林联合使用，并另外监测 INR 值。

体外数据显示，维莫非尼是CYP3A4底物，与强效CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时，其浓度可能会发生变化。强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑与伊曲康唑，以及克拉霉素、伊曲唑酮和阿扎那韦，以及沙奎那韦、利托那韦、奈利那韦和茚地那韦，以及泰利霉素和伏立康唑）和CYP3A4诱导剂（例如苯妥英与卡马西平，利福布汀与利福平，以及利福喷汀与苯巴比妥）应谨慎合用。

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儲存條件

药品应存放于避光、儿童接触不到、潮湿的地方。温度不超过30°C。

保質期

Zelboraf 获准自药品生产之日起使用 2 年。