治疗中风的药物

TAP（重组组织型纤溶酶原激活剂、阿替普酶）

静脉给药剂量-0.9毫克/千克（不超过90毫克）

阿司匹林

处方剂量为325毫克/天，为片剂形式，带有可在肠道内溶解的包衣。如出现严重胃肠不适，剂量可减至75毫克/天。

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噻氯匹定（Ticlid）

常用剂量为250毫克，每日2次，随餐口服。治疗开始前需进行血小板计数和白细胞计数的临床血液检查，治疗前3个月每2周进行一次。之后，根据临床指征进行血液学检查。

氯吡格雷（Plavice）

每日一次，每次 75 毫克口服

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阿司匹林/双嘧达莫缓释剂（apreiox）

1粒胶囊含有25毫克阿司匹林和200毫克缓释双嘧达莫。处方要求每日2次，每次1粒。

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肝素

全剂量肝素静脉输注需在部分凝血活酶时间（治疗期间该指标应比对照组增加2倍）的控制下进行。最佳的抗凝控制方法是使用输液泵以每小时1000单位的速度持续输注肝素。

对于未确诊脑梗死的患者，为了更快地起效，可以推注2500至5000单位的肝素。应每4小时测量一次部分凝血活酶时间，直至指标稳定。由于梗死患者存在颅内出血并发症的风险，因此无需初始推注即可开始输注。推注后立即发生出血并发症的风险最大。由于静脉注射该药物后抗凝作用迅速出现，因此应仔细监测并尽可能个体化治疗，以最大程度地降低出血并发症的风险。如果在最初4小时内没有治疗效果，则应将输注速度增加至每小时1200单位。

华法林（Coumadin）

治疗以国际标准化比值 (INR) 为参考，INR 是凝血酶原时间的校准模拟值。对于中风风险较高的患者（例如，植入人工心脏瓣膜或复发性全身性栓塞），INR 应调至较高水平 (3-5)。对于其他所有患者，INR 应维持在较低水平 (2-3)。

治疗以5毫克/日的剂量开始，维持至INR开始升高。应每日监测INR直至稳定，然后每周监测一次，最终每月监测一次。每次剂量均需微调，以达到理想的INR值。

华法林禁用于妊娠期，因为它可能导致多发性胎儿畸形和死产。由于肝素不能穿过胎盘屏障，因此在妊娠期间必须进行抗凝治疗的情况下，应优先考虑肝素。

给有出血倾向的患者开华法林处方时应格外小心。

长期使用华法林时，务必考虑其与其他药物发生相互作用的可能性：某些药物可能会增强或降低华法林的疗效。例如，许多药物可能会影响华法林或凝血因子的代谢。由于这种影响可能是暂时的，因此在同时服用其他药物时，可能需要反复调整华法林的剂量。

药物相互作用可能导致危及生命的情况，因此患者应告知医生其开始服用的任何新药。酒精和非处方药也可能与华法林发生相互作用，尤其是含有大量维生素K和E的药物。应加强实验室监测，直至新药的疗效确切且凝血参数稳定。

抗血小板药物和华法林治疗的前景

尽管阿司匹林可以降低既往中风或短暂性脑缺血发作 (TIA) 患者的中风风险，但许多患者即使接受治疗仍会复发中风。阿司匹林价格低廉且副作用较小，使其成为中风高危患者长期治疗的首选药物。无法耐受阿司匹林的患者可以使用噻氯匹定或氯吡格雷治疗。如果患者无法耐受标准剂量的阿司匹林，可以联合使用低剂量阿司匹林和缓释双嘧达莫。氯吡格雷以及阿司匹林和双嘧达莫的复方制剂由于副作用较小，优于噻氯匹定。

如果在服用阿司匹林期间出现复发性缺血性中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)，医生通常会使用华法林。然而，这种做法是基于一个误解，即认为服用阿司匹林就一定能预防中风。由于部分患者对阿司匹林有抵抗力，因此更合适的做法是改用氯吡格雷或噻氯匹定，而不是华法林。

神经保护

目前尚无任何神经保护药物能够令人信服地证明其对中风的有效性。尽管许多药物在实验中显示出显著的神经保护作用，但这尚未在临床试验中得到证实。

对于心脏缺血，目前已开发出成熟的策略，可以同时恢复灌注并保护心肌免受能量供应不足造成的损伤。神经保护方法也旨在增强脑细胞对缺血的抵抗力，并在恢复血液供应后恢复其功能。心脏缺血的保护性治疗可以减轻心脏负荷。通过服用降低前负荷和后负荷的药物，可以降低心肌的能量需求。这种治疗有助于更长时间地维持心脏功能，并延缓能量不足和细胞损伤的发生。可以推测，在脑缺血中，降低能量需求也可以保护细胞免受缺血损害并促进其恢复。

通过建立脑缺血的组织培养模型，我们能够确定决定神经元敏感性的因素。有趣的是，这些因素与影响心肌敏感性的重要因素相似。

抵抗损伤的能力取决于维持和恢复细胞稳态的能力。细胞的主要功能是维持离子梯度并氧化细胞“燃料”以获取能量。据推测，NMDA 受体在缺血的发生发展中起着关键作用，因为它所包含的离子通道在开放时允许大量离子流通过。此外，如图所示，该通道对钠和钙均具有通透性。线粒体以 ATP 形式产生的能量被 Na ⁺ /K ⁺ ATP 酶消耗，该酶将钠离子泵出细胞。线粒体对钙离子具有缓冲作用，这会影响细胞的能量状态。该图并未反映钠、钙、第二信使系统和能量供应过程之间许多潜在的重要相互作用。

NMDA 受体的复杂结构由三个编号区域表示。区域 1 是配体（兴奋性神经递质谷氨酸）的结合位点。该区域可被竞争性受体拮抗剂（例如 APV 或 CPR）阻断。区域 2 是离子通道内的结合位点。如果该区域被非竞争性拮抗剂（例如 MK-801 或 cerestat）阻断，离子通过通道的移动就会停止。区域 3 是由调节区域组成的复合体，包括甘氨酸和多胺的结合位点。此外，还描述了一个对氧化和还原敏感的区域。这三个区域均可作为神经保护剂的靶点。多种离子的浓度梯度，钙梯度的破坏似乎是导致细胞损伤的最重要因素。严格控制氧化过程也是维持细胞结构完整性的条件。氧化还原稳态的破坏和氧化应激的发生是导致细胞损伤的最重要因素。人们认为氧化应激在再灌注过程中最为明显，但缺血本身也会破坏细胞稳态。自由基水平的升高是氧化应激的特征，它不仅在线粒体氧化反应过程中产生，也是细胞内信号传导过程的副产物。因此，维持钙稳态并采取措施限制自由基的产生可以减少脑缺血造成的细胞损伤。

Eputamate 和 NMDA 受体。

神经元损伤最重要的因素之一是兴奋性氨基酸，其中最重要的是谷氨酸（谷氨酸盐）。其他内源性化合物也具有兴奋作用，包括天冬氨酸（天冬氨酸盐）、N-乙酰天冬氨酰谷氨酸和喹啉酸。

药理学和生化研究已鉴定出四大类兴奋性氨基酸受体。其中三种是离子型受体，即状态受受体-配体相互作用调控的离子通道。第四类是代谢型受体，通过G蛋白与第二信使系统偶联。

在三种离子型受体中，NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体家族的研究最为深入。此类受体可能在神经元损伤中发挥关键作用，因为其离子通道对钠和钙均具有渗透性。由于钙在细胞损伤发展中起主导作用，因此阻断NMDA受体在实验动物脑缺血模型中具有神经保护作用也就不足为奇了。尽管有证据表明，阻断其他离子型兴奋性氨基酸受体可在组织培养和实验性中风模型中发挥保护作用，但目前只有NMDA受体拮抗剂正在进行大规模临床试验。鉴于兴奋性氨基酸在脑功能中的重要作用，可以预见，阻断此类物质受体的药物将产生许多副作用，甚至可能是非常严重的副作用。临床前和临床试验表明，虽然这些药物对认知功能有负面影响并引起镇静，但它们通常相对安全，这可能是因为中枢神经系统外的兴奋性氨基酸受体很少。

就心肌而言，减轻工作负荷足以增强肌细胞对损伤的抵抗力。为此，可以采取类似于移植心脏保护措施的激进措施。然而，这种方法有其局限性，因为工作负荷不应降低到损害心脏功能的程度。在脑部，无需完全阻断所有兴奋系统并诱导昏迷即可保护神经元免受缺血。当然，目标并非使神经元免受缺血的侵害，而是增强其对动脉闭塞导致的灌注减少负面影响的抵抗力。

大量来自组织培养和动物模型的证据表明，谷氨酸受体拮抗剂可增强神经元对缺血性损伤的抵抗力。最初的动物研究基于模拟心脏骤停的全身缺血。在这种情况下，灌注在短时间内（少于 30 分钟）降至非常低的水平。在这种情况下，损伤仅限于大脑最敏感的区域，在海马体中最为明显。该模型的一个特点是神经元损伤的延迟性：海马神经元在缺血后数天内看起来完好无损，随后才发生退化。损伤的延迟性使得通过阻断谷氨酸受体来暂时挽救神经元成为可能。在该模型中，结果表明缺血伴随细胞外谷氨酸水平的急剧升高。高谷氨酸水平可能在神经元损伤的启动过程中发挥重要作用。然而，其不良影响也可能持续存在于恢复期，因为谷氨酸受体拮抗剂即使在缺血发作后数小时服用仍具有保护作用。

更贴切地描述中风过程的模型是局部缺血，即通过阻断其中一条血管而产生的局部缺血。谷氨酸受体拮抗剂已被证明在该模型中有效。

半暗带神经元的缺血性损伤很可能在低灌注、兴奋性氨基酸作用引起的代谢和离子应激的背景下缓慢发生，这增加了组织对缺血的敏感性，并加剧了能量缺损。记录到的半暗带神经元反复去极化，以及伴随的离子运动和pH值变化，可能加剧了缺血组织的损伤。

确定从症状出现到开始治疗的合理时间段至关重要。众所周知，溶栓治疗应尽早进行。否则，出血并发症的风险会急剧增加，从而抵消再灌注治疗的所有成果。然而，神经保护剂的“治疗窗”长度尚未确定。在实验中，能够减少神经元损伤的持续时间取决于缺血的模型和严重程度，以及所使用的神经保护剂。在某些情况下，只有在缺血发作前给药才有效。在其他情况下，如果在缺血后24小时内给药，则可以减少损伤。临床情况更加复杂。与实验模型中的标准情况不同，患者的血管阻塞程度会随时间而变化。中风后的最初几天也存在缺血区扩大的风险。因此，延迟治疗可能会保护不久的将来会受损的区域，而不是促进已经受损区域的修复。

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神经保护剂

当将保护作用置于代谢应激的背景下考虑时，我们就能理解为何如此多样化的药物能够减轻组织培养物或实验动物中的缺血性细胞损伤。目前，许多被认为具有神经保护作用的物质正在进行临床试验，包括III期临床试验。

塞雷斯塔

Cerestat 是一种非竞争性 NMDA 受体拮抗剂。该药物近期已进入 III 期临床试验，但已被暂停。NMDA 受体阻滞剂的主要副作用是嗜睡和拟精神病作用。需要注意的是，苯环利定（一种会导致滥用的精神活性物质）和氯胺酮（一种分离性麻醉药）也是非竞争性 NMDA 受体拮抗剂。NMDA 受体拮抗剂研发过程中最重要的问题之一是确定能够产生神经保护作用但不产生拟精神病作用的剂量。

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Querven（纳美芬）

Querven 是一种阿片类受体拮抗剂，已被临床医生用于阻断阿片类药物的作用。该阿片类受体拮抗剂在中风动物模型中具有神经保护作用，这可能是因为它能够抑制谷氨酸的释放。

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停机时间（lubeluzole）

尽管已证明 prosynap 可以减轻谷氨酸受体激活介导的组织培养损伤，但其作用机制仍不清楚。

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胞磷胆碱（胞磷胆碱二磷酸）

胞磷胆碱的作用似乎与抑制谷氨酸能传递无关。胞磷胆碱是一种天然物质，是脂质合成过程的前体。药代动力学研究表明，口服后，胞磷胆碱主要代谢为两种成分——胞苷和胆碱。在大鼠中，口服胞磷胆碱会改变脑脂质组成。在近期进行的测试该药物神经保护特性的临床试验中，症状出现后24小时内服用该药物无效。

最近针对中风患者进行的双盲安慰剂对照临床试验也未能证明 GABA 受体激动剂氯美噻唑具有神经保护活性。

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