治疗骨关节炎的速效药物

在测试非甾体抗炎药（NSAID）的洗脱期时，非麻醉性镇痛药（例如扑热息痛）更常被使用。然而，上世纪80至90年代进行的比较研究结果表明，扑热息痛可以替代其他NSAID，用于治疗轻度至中度疼痛综合征患者的骨关节炎对症治疗，因为NSAID的镇痛和抗炎作用是毋庸置疑的。

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扑热息痛

对乙酰氨基酚的作用机制与中枢神经系统和脊髓中环氧合酶 (COX)-1 和 -2 氧化形式的活性降低有关。

骨关节病的主要临床症状——疼痛——与滑膜和关节软骨的组织学变化相关性较弱。此外，骨关节病的疼痛不仅可能由滑膜炎引起，还可能由关节囊、韧带和股骨上骨膜内的神经末梢拉伸、骨小梁微骨折、骨内高压以及肌肉痉挛引起。基于以上情况，可以得出结论：骨关节病并不总是需要对症药物的抗炎作用。

关于 NSAID 对骨关节炎患者的疗效和耐受性的比较研究结果显示，在绝大多数情况下，该药物可对关节综合征产生中等程度的积极作用。例如，根据 VCH Tyson 和 A. Glynne（1980）的研究，在使用布洛芬或苯噁洛芬治疗前，患者在 100 mm VAS 上感觉到的疼痛平均水平为 55 mm，而在治疗 4 周后，疼痛水平降至 34 mm，即疼痛程度仅为 21%。其他研究指出，在 NSAID 治疗的背景下，关节综合征指标的疼痛程度在 10-20% 之间波动，主要组和安慰剂组的结果之间也存在同样的差异（即 10-20%）。通常，骨关节炎患者的 100 mm VAS 初始疼痛值在 40-60 mm 水平，在 NSAID 疗程的背景下降至 25-45 mm。因此，对于许多患者来说，“简单”的镇痛药的疗效并不比非甾体抗炎药差，这并不奇怪。

使用扑热息痛治疗不同严重程度的膝关节骨关节炎患者，其中 30% 的患者有效，包括在研究前服用非甾体抗炎药的患者。

JD Bradley 等人（1991 年）在一项双盲安慰剂对照研究中，比较了扑热息痛和布洛芬对X光片上显示中度关节改变的明显膝关节病患者的疗效。作者发现，“抗炎”剂量的布洛芬（2400 毫克/天）的疗效与“止痛”剂量的布洛芬（1200 毫克/天）以及 4000 毫克/天的扑热息痛的疗效并无差异。此外，对于有滑膜炎临床症状（肿胀、积液）的患者，在“抗炎”剂量的布洛芬作用下，研究参数的动态变化与使用扑热息痛治疗期间的动态变化并无差异。J. Stamp 等人（1989 年）也获得了类似的结果，他们比较了扑热息痛和氟比洛芬对骨关节炎患者的疗效和耐受性。

JH Williams 等人（1993 年）进行了一项为期两年的双盲安慰剂对照研究，比较了对乙酰氨基酚 0.65 克（每日 4 次）和萘普生 375 毫克（每日 2 次）的疗效。在 178 名随机分组的患者中，只有 62 例完成了研究，对乙酰氨基酚组的退出人数略高于萘普生组。退出研究知情同意书的比例较高，这可能是由于两种药物的剂量均未达到最佳标准。对乙酰氨基酚和萘普生在疗效和耐受性方面并无差异。

一项关于扑热息痛3克/日与扑热息痛3克/日加可待因180毫克/日合用方案疗效的对比研究，尽管镇痛效果更显著，但仍被终止。该研究提前终止的原因是服用扑热息痛/可待因的患者出现副作用的几率较高。

根据P. Seidemann等人（1993年）的研究，将0.5或1克/日的萘普生添加到4克/日的扑热息痛中，镇痛效果更为显著，且该组合的疗效并不逊于1.5克/日的萘普生单药治疗。尽管这些数据尚需证实，但它们表明将治疗剂量的扑热息痛与低剂量的萘普生组合使用是明智的。

据KD Brandt（2000）报道，在40%-50%的骨关节炎患者中，使用扑热息痛可以有效控制关节疼痛，但无法预测简单镇痛药对特定患者的镇痛效果。

对乙酰氨基酚相较于其他 NSAID 的主要优势在于其胃肠道毒性较低。然而，药物过量（超过 10 克/天）可能导致肝毒性。瑞典的一项人口研究发现，因对乙酰氨基酚肝毒性而住院的病例为每年每 100,000 人口 2 例。肝病患者在服用正常治疗剂量（最高 4 克/天）的对乙酰氨基酚时会出现肝毒性。临床观察结果表明，慢性酒精中毒患者在服用剂量小于 10 克/天的对乙酰氨基酚治疗期间也会出现肝毒性。为避免副作用，应以能够达到治疗效果的最小剂量开具对乙酰氨基酚，并且不应建议酒精中毒患者服用。

对乙酰氨基酚并不抑制肾上皮细胞的前列腺素合成，但实验表明它对肾乳头有趋向性，其代谢物会在乳头组织中过度蓄积，从而导致对乙酰氨基酚特有的乳头坏死。文献资料表明，过量服用对乙酰氨基酚会对肾脏产生副作用。TG Murray 等人（1983 年）并未发现慢性肾衰竭 (CRF) 与使用止痛药之间存在联系。TV Perneger 等人（1994 年）报告了服用非处方止痛药时患慢性肾衰竭风险的研究结果。根据他们的数据，累计服用超过 1000 片对乙酰氨基酚会使患慢性肾衰竭的风险增加一倍。同时，该研究的作者声称，这些结果表明乙酰水杨酸的使用与慢性肾衰竭的发生之间没有关联。TV Perneger 及其合著者的数据值得怀疑，需要进一步证实。美国国家肾脏基金会建议对乙酰氨基酚作为肾功能受损患者的首选止痛药。

同时，CM Fored 等人（2001 年）对 1996-1998 年瑞典人口登记册的研究结果显示，经常使用扑热息痛、乙酰水杨酸或两种药物都会增加罹患慢性肾衰竭的风险。作者强调，既往肾脏疾病或全身病变是诱因。共检查了 926 名新诊断为肾衰竭的患者和 998 名对照组个体，其中分别有 918 人和 980 人有必要的记录。在肾衰竭患者中，分别有 37% 和 25% 经常服用乙酰水杨酸和扑热息痛，而在对照组中，这一数字分别为 19% 和 12%。罹患肾衰竭的相对风险随着使用时间的增加和药物剂量的增加而增加，服用扑热息痛的患者比服用乙酰水杨酸的患者风险更高，但作者不能排除诱因的作用。

对乙酰氨基酚不会影响血小板功能，因此可以推荐作为服用抗凝剂的骨关节炎患者的首选药物。

对乙酰氨基酚可延长华法林的半衰期，尤其在服用华法林剂量高于10毫克/日的患者中。因此，在服用华法林和对乙酰氨基酚的患者中，需仔细监测凝血酶原时间。

不建议骨关节炎患者使用麻醉性镇痛药。由于阿片类药物副作用风险高（恶心、呕吐、便秘、尿潴留、意识模糊、嗜睡、精神和身体依赖等），仅在特殊临床情况下才使用阿片类药物治疗骨关节炎。

曲马多

曲马多是一种相对较新的镇痛药，属于合成阿片类药物，具有两种作用机制：

• 与c-阿片受体相互作用，
• 抑制去甲肾上腺素和血清素的吸收。

作为止痛药，曲马多 100 毫克比可待因 60 毫克更有效，与可待因与乙酰水杨酸或扑热息痛的组合相当。在对 264 名骨关节炎患者进行的为期两周的曲马多（300 毫克/天）和右丙氧芬（300 毫克/天）对比研究中，70% 的曲马多患者受影响关节的疼痛程度减轻，50% 的右丙氧芬患者受影响关节的疼痛程度减轻。然而，前者引起的副作用更多（主要是恶心/呕吐、头晕）。根据对 60 名骨关节炎患者进行的曲马多（300 毫克/天）和双氯芬酸（150 毫克/天）疗效的双盲随机对比研究，在治疗第 1 周和第 4 周结束时，两组受影响关节的疼痛减轻程度相同；该研究还报告称，曲马多治疗（23例）的副作用数量高于双氯芬酸（2例）。SF Roth（1995年）发表了一项安慰剂对照研究的结果，该研究针对50名服用非甾体抗炎药后仍出现疼痛的骨关节炎患者，探讨了曲马多的疗效。曲马多治疗比安慰剂更有效，但伴随的副作用也更多，主要包括恶心、便秘和嗜睡。

按推荐剂量服用曲马多时，尚未发现严重副作用（呼吸抑制）。为降低消化不良风险，建议在4-5天内逐渐调整曲马多剂量至目标值，起始剂量为50毫克/天。D. Choquette等人（1999年）建议，仅在骨关节炎患者对非甾体抗炎药和扑热息痛无效或不耐受的情况下才开具曲马多处方。

可待因和右丙氧芬

可待因和右丙氧芬是合成阿片类药物，常与非甾体抗炎药和/或扑热息痛联合用于治疗骨关节炎，尽管它们可能导致成瘾。一项比较研究显示，对于骨关节炎患者，2 克/天扑热息痛和 180 毫克/天右丙氧芬的联合用药比单独使用扑热息痛（3 克/天）和可待因（180 毫克/天）更有效。另一项研究发现，患者对右丙氧芬和扑热息痛的耐受性优于二氢可待因。然而，根据 RI Shorr 等人的研究， (1992) 研究表明，接受可待因或右丙氧芬治疗的老年患者股骨骨折风险为 1.6（95% 置信区间 (CI) = 1.4-1.9），而将可待因或右丙氧芬与精神药物（镇静剂、抗抑郁剂等）合用则使骨折风险增至 2.6（95% CI = 2.0-3.4）。

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