骨关节炎的治疗：非甾体抗炎药（NSAIDs）

第一种广为人知的非甾体抗炎药（NSAID）是水杨酸，于1874年首次合成；其治疗风湿热的功效很快被发现。1875年，水杨酸钠首次用于治疗风湿热。19世纪80年代中期，水杨酸钠被广泛用于治疗各种原因引起的发热（疟疾、斑疹伤寒）、风湿热、类风湿性关节炎和痛风。一位名叫菲利克斯·霍夫曼的年轻化学家在德国拜耳公司实验室工作，在水杨酸中添加了一个乙酰基，以改善其感官特性。就这样，100多年前，拜耳公司首次将阿司匹林投放到医药市场。时至今日，乙酰水杨酸仍然是世界上最畅销的药物之一（每年产量超过4.5万吨）。

吲哚美辛于1963年上市，是人们长期寻找新型抗炎药物的成果。在吲哚美辛问世后不久，布洛芬、萘普生等药物也相继问世。

乙酰水杨酸合成已有一个多世纪，吲哚美辛进入医药市场也已有 40 年，但 NSAID 类药物仍然是人们关注的焦点，也存在诸多争议，主要集中在其作用机制和副作用方面。

1938 年出现了第一篇提及乙酰水杨酸对消化道粘膜负面影响的出版物。服用乙酰水杨酸的患者的胃镜检查发现了糜烂和慢性消化性溃疡。该药物的其他副作用稍后被描述。乙酰水杨酸在关节炎患者中的成功应用促使人们寻找效果不逊于乙酰水杨酸但更安全的药物，主要在消化道方面。诸如苯丁诺酮、吲哚美辛和芬那酸酯之类的药物被开发出来。然而，所有这些药物都具有与乙酰水杨酸相似的解热、镇痛和抗炎作用，并引起了乙酰水杨酸特有的副作用。当不同化学基团的药物具有相同的治疗特性并具有相同的副作用谱时，很明显它们的活性与相同的生化过程有关。

几十年来，药理学家和生物化学家一直在探索非甾体抗炎药（NSAID）的作用机制。在对前列腺素的研究中，问题得到了解决。前列腺素是一类生物活性物质，由除红细胞外的所有组织释放，在环氧合酶（COX）的作用下，由细胞膜上动员的花生四烯酸合成。英国皇家外科医学院的JR Vane及其合著者发现，乙酰水杨酸可抑制致敏豚鼠肺细胞释放前列腺素。JR Vane及其合著者（1971年）使用受损豚鼠肺细胞匀浆上清液作为COX来源，发现在水杨酸、乙酰水杨酸和吲哚美辛的作用下，前列腺素的形成存在剂量依赖性抑制。

进一步研究发现，各种非甾体抗炎药不仅能抑制环氧化酶 (COX)，而且其抗COX活性与抗炎活性相关。抑制COX，进而抑制前列腺素的形成，被认为是非甾体抗炎药的统一作用机制。

因此，NSAIDs的镇痛和抗炎作用是由于抑制了花生四烯酸代谢中的关键酶COX的活性。炎症级联的第一阶段是在磷脂酶A ₂或C的作用下，通过酯键与细胞膜磷脂的甘油连接的多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的释放。游离花生四烯酸是PGN合成酶复合物的底物，该复合物包含COX和过氧化物酶的活性中心。COX将花生四烯酸转化为nrG ₂，后者又在过氧化物酶的作用下转化为PGN ₂。因此，NSAIDs抑制花生四烯酸转化为PGS ₂。此外，花生四烯酸是5-和12-脂氧合酶的底物，催化其转化为具有生物活性的白三烯和羟基二十碳四烯酸。前列腺素具有促炎特性，它们能增加血管壁的通透性并促进缓激肽的释放。

PG的积累与炎症和痛觉过敏的强度相关。已知任何外周疼痛都与特殊神经元——伤害感受器——的敏感性增强有关，这些神经元会发出被识别为疼痛的信号。PG是疼痛敏感性的强效诱导剂。它们本身并非疼痛调节剂，而只能增强伤害感受器对各种刺激的敏感性。PG能够将正常（“沉默”）的伤害感受器切换到一种在任何因素影响下都易于兴奋的状态。

尤其令人感兴趣的是发现了两种 COX 亚型 COX-1 和 COX-2，它们在调节 PG 合成中发挥不同的作用。在 JL Masferrer 等人 (1990) 发表了关于细菌多糖对体外人类单核细胞 PG 合成影响的研究结果后，首次讨论了两种 COX 形式存在的可能性。作者表明，地塞米松阻止了多糖作用下 PG 合成的增加，但不影响其基础水平。此外，地塞米松对 PG 生成的抑制伴随着一种新的 COX 的合成。这两种 COX 亚型是由研究鸡胚细胞肿瘤转化的分子生物学家发现的。他们发现 COX 的诱导形式与组成形式不同，并且由其他基因编码。

COX-1和COX-2的功能活性

功能	环氧化酶-1	环氧化酶-2
稳态/生理	细胞保护 血小板活化 肾功能 巨噬细胞分化	生殖 肾功能 骨组织重塑 胰腺的功能 血管张力 组织修复
病理性	炎	炎 疼痛 发烧 增生性疾病

COX-1是一种组成酶，它持续存在于各种器官的细胞中，并调节前列腺素（PG）的合成，从而确保细胞的正常功能活动。COX-1的活性水平保持相对恒定，而COX-2的表达在炎症期间会增加高达80倍。然而，有证据表明COX-1在炎症中也发挥作用，而COX-2在调节人体生理和病理过程中发挥着更为复杂的作用。近年来，COX-2不仅在炎症发展中发挥作用，而且在其他病理生理过程（主要是细胞恶性转化）中的作用也得到了广泛的研究。

虽然两种COX亚型的分子量相同（71 kDa），但只有60%的氨基酸是同源的。它们的细胞定位也不同：COX-1主要存在于细胞质或内质网中，而COX-2则位于核周和内质网中。

COX-2 能促进前列腺素 (PG) 的合成，从而引发炎症、有丝分裂、细胞增殖和破坏。IL-1、TNF、表皮生长因子、血小板生长因子等是 COX-2 活性的强诱导剂，这些因子正是参与炎症发展的生物活性因子。

近期，有数据表明COX-2在痛觉过敏的形成中发挥着重要作用。普遍数据显示，在外周炎症发展后，脊髓中COX-2 mRNA可被诱导表达。俄罗斯医学科学院风湿病研究所的研究显示，外周炎症会导致脑脊液中前列腺素（PG）水平升高，而PG对COX-2的抑制作用高度敏感。近年来的研究表明，COX-2是一种在脊髓中表达的天然（组成性）酶。因此，COX-2能够诱导所有痛觉冲动传递区域——局部、脊髓和中枢。

因此，最近的研究结果“抹去了”COX-1和COX-2作为组成酶和诱导酶、生理酶和病理酶之间的明显区别。显然，这两种亚型都能在某些组织中诱发炎症，而在另一些组织中维持正常的细胞功能。

根据最新数据，可能还存在一种异构体——COX-3。作者研究了COX抑制剂对实验性胸膜炎实验大鼠在注射刺激物48小时后的作用，发现选择性COX-2抑制剂以及非选择性COX抑制剂（例如吲哚美辛）在炎症反应初期均表现出抗炎活性，这与COX-2蛋白的表达相一致。然而，6小时后，选择性COX-2抑制剂停止作用，而非选择性COX-2抑制剂则继续发挥作用。此时，未观察到COX-2蛋白的表达。最令人惊讶的是，48小时后，当炎症过程几乎完全消退时，COX-2表达再次出现。这种COX-2蛋白无论是在使用外源性花生四烯酸的体外实验中还是在体内实验中，均未引起促炎性PGE ₂的合成。相反，此时观察到体内产生抗炎PG（PGO ₂和PGR ₂），以及环戊烯酮家族的代表（ShsohyD ¹²¹⁴ PP _{2 ）。}

在刺激物给药后24至48小时内，选择性和非选择性COX-2抑制剂抑制新的COX亚型，导致炎症不但未消退（如未治疗动物的情况），反而持续存在。根据DA Willoughby等人（2000）的研究，所描述的现象代表了第三种COX亚型——COX-3，与前两种不同，它能够促进抗炎前列腺素的形成。

研究表明，NSAID 可以抑制两种 COX 亚型的活性，但其抗炎活性与抑制 COX-2 有关。

研究了COX-1和COX-2的三维结构后发现，这两个异构体之间的主要区别在于与底物——花生四烯酸——的结合区结构。COX-2的活性区比COX-1的活性区大，并且有一个次级内部口袋，该口袋起着重要作用，因为通过为药物提供与该口袋互补的“尾巴”，可以获得一种尺寸对于COX-1活性区来说过大，但形状与COX-2活性区相对应的药物。

已知的大多数NSAIDs主要抑制COX-1的活性，这解释了胃病、肾功能障碍、血小板聚集、脑病、肝毒性等并发症的发生。

NSAID 引起的副作用可能发生在产生 PG 的任何地方，最常见于消化系统、肾脏、肝脏和血液系统。老年人的某些变化（胃酸分泌减少，胃肠壁及血流运动性下降，黏膜细胞数量减少，肾血浆流量、肾小球滤过率和肾小管功能下降；体内总水分减少，血浆白蛋白水平下降；心输出量减少）会增加 NSAID 副作用的风险。同时服用多类药物（尤其是糖皮质激素）、合并其他疾病（心血管系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、支气管哮喘）也会增加 NSAID 毒性的风险。

研究表明，高达30%的非甾体抗炎药（NSAID）使用者会出现胃肠道症状。服用NSAID的老年患者中，因消化性溃疡住院的比例是同年龄段未服用NSAID患者的四倍。根据关节炎、风湿病和老年医学信息系统（ARAMIS）的数据，在服用NSAID一年的1000名骨关节炎患者中，有733名出现了严重的胃肠道并发症。在美国，类风湿性关节炎和骨关节炎患者中，有16500人死于NSAID，这一死亡率与艾滋病相当，且显著高于霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、多发性骨髓瘤或哮喘。一项纳入16项对照研究的荟萃分析发现，服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的人群发生严重胃肠道不良事件（导致住院或死亡）的相对风险是未服用NSAIDs的人群的3倍。荟萃分析结果显示，严重不良事件的危险因素包括年龄超过60岁、有胃肠道疾病史（胃炎、消化性溃疡）、同时服用GCS；治疗前三个月发生胃肠道不良反应的风险最高。

非甾体抗炎药的副作用

消化道副作用包括功能障碍、食管炎、食管狭窄、胃炎、黏膜糜烂、溃疡、穿孔、胃肠道出血和死亡。除了众所周知的非甾体抗炎药（NSAID）对胃和十二指肠黏膜的影响外，越来越多的证据表明其对小肠和大肠黏膜均有副作用。已有报道显示，NSAID 诱发肠病，伴有小肠和大肠狭窄、溃疡、穿孔以及黏膜绒毛萎缩。SE Gabriel 等人（1991 年）描述了服用 NSAID 的患者肠壁通透性受损。

内镜研究表明，NSAIDs可导致消化道任何部位黏膜下层糜烂和出血，但最常发生在胃的幽门前区和胃窦部。NSAIDs治疗的糜烂性和溃疡性并发症大多无症状。

最近，许多研究已证实，非甾体抗炎药（NSAID）诱发溃疡的机制不能仅用COX-1抑制来解释。NSAID对胃粘膜细胞的直接损伤作用至关重要，它会导致线粒体损伤和氧化磷酸化破坏，进而干扰细胞的能量代谢过程。溃疡的形成可能需要两个因素——COX-1抑制和氧化磷酸化破坏。因此，与其他非选择性NSAID相比，氟比洛芬和萘丁美酮——这类不干扰氧化磷酸化的药物——可能更容易被患者接受。

持续使用非甾体抗炎药 (NSAID) 时，副作用的发生取决于剂量和疗程。服用非甾体抗炎药 3 个月会导致 1-2% 的患者出现消化道副作用，服用一年后，这一比例将达到 2-5%。

目前，人们正在讨论幽门螺杆菌在非甾体抗炎药（NSAID）引起的消化系统副作用发展中可能发挥的作用。已知95%的十二指肠消化性溃疡患者感染了幽门螺杆菌，而大多数NSAID引起的副作用发生在胃粘膜，其感染率为60-80%。此外，幽门螺杆菌损害消化道粘膜的机制与PG的合成无关。尽管如此，有证据表明NSAID在溃疡复发中发挥作用，因此有消化性溃疡病史的患者在接受NSAID治疗期间有发生副作用的风险。目前尚不清楚根除幽门螺杆菌是否能降低接受NSAID治疗的患者发生消化系统副作用的风险。

非甾体抗炎药 (NSAID) 可能引起肾脏不良反应，包括急性肾衰竭/肾前性氮质血症、肾血管收缩、过敏性间质性肾炎、肾病综合征、高钾/低氮血症性低醛固酮血症、水钠潴留、利尿剂抵抗以及低钠血症。然而，流行病学数据表明，非甾体抗炎药导致肾功能障碍的风险较低。

服用非甾体抗炎药的患者出现肾脏不良反应的风险因素。

• 存在肾脏病变
• 糖尿病
• 动脉高血压
• 充血性心力衰竭
• 肝硬化
• 循环血量减少（服用利尿剂、出汗）

NSAIDs的肾毒性通过两种机制实现：抑制PG合成和NSAIDs的特异性。在正常灌注条件下，肾脏不会产生PG，因此使用NSAIDs不会产生副作用。肾脏灌注减少（慢性肾衰竭和充血性心力衰竭、脱水、肝病、老年时）会伴随PGE ₂和PP ₂的产生。这些PG诱导局部血管扩张以维持正常的肾小球血流，并刺激利尿、排钠和肾素释放。如果这样的患者服用NSAIDs，他的肾血流和肾小球滤过率会降低，抗利尿激素的分泌会增加，氯化钠和水潴留，肾素的释放会受到抑制。会出现低肾素性低醛固酮血症，并可能发展为急性肾衰竭。 NSAID 对 COX 的抑制也可能导致高钾血症，尤其是在患有伴随疾病（主要是糖尿病）的患者中，以及降低利尿剂和抗高血压治疗的效果。

过敏性间质性肾炎是非甾体抗炎药（NSAID）特异体质的一种表现，伴有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多，常于开始使用NSAID治疗后1-2周出现，停药后症状消退。其他NSAID特异体质表现包括脂性肾病和乳头坏死。

尽管肝毒性是非甾体抗炎药（NSAID）不耐受的罕见表现，但此类药物的不同副作用发生率也存在差异。因此，服用乙酰水杨酸引起的肝损伤取决于药物剂量和疾病类型——系统性红斑狼疮和幼年型类风湿性关节炎患者比其他疾病更容易出现肝毒性。服用乙酰水杨酸引起的肝病通常无症状，很少导致慢性肝功能衰竭，甚至极少导致死亡。

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NSAID 引起的肝损伤类型

肝细胞	胆汁淤积	混合
乙酰水杨酸 双氯芬酸 布洛芬	苯噁洛芬 萘普生	苏林达克 吡罗昔康 萘普生

此外，还有关于尼美舒利引起肝损害的数据。

服用此类药物的患者大多属于需要持续预防急性心血管事件的老年群体。WA Ray 等人（2002 年）通过分析 181,441 个病历得出结论：尽管联合阻断了 COX-1 和 COX-2，非选择性 NSAID 并不具有心脏保护作用（与低剂量乙酰水杨酸相反），因此必要时可以与乙酰水杨酸合用。因此，布洛芬可阻断低剂量乙酰水杨酸对血栓素释放和血小板聚集的抑制作用，而起效较慢的双氯芬酸则延迟了类似的作用，因此与乙酰水杨酸合用效果更佳。同时发现昔布类和对乙酰氨基酚在解聚功能方面并不与低剂量乙酰水杨酸竞争。然而，CLASS研究证实，乙酰水杨酸可能会降低非甾体抗炎药（NSAID）的耐受性。因此，在为接受低剂量乙酰水杨酸治疗的患者选择非甾体抗炎药时，必须考虑两者相互作用的性质。

引起肝脏副作用的非甾体抗炎药

很少	布洛芬
	吲哚美辛
	萘普生
	奥沙普秦
	吡罗昔康
很少	双氯芬酸
	保泰松
	苏林达克

近年来，NSAIDs 与抗高血压药物的相互作用问题以及如何使用 NSAIDs 治疗动脉高血压已成为人们关注的焦点。已知 NSAIDs 抑制 COX-1（其对于维持包括肾循环在内的许多生理功能必不可少），因此可以中和许多抗高血压药物的作用，尤其是 ACE 抑制剂和 β 肾上腺素受体阻滞剂。此外，特定 COX-2 抑制剂对心血管系统的影响尚未得到充分研究。Welton 等人对 800 多名因原发性动脉高血压接受抗高血压治疗的骨关节炎患者进行了一项随机对照研究，比较了塞来昔布（200 mg/天）和罗非昔布（25 mg/天）。 (2001) 发现，服用罗非昔布的患者中，17% 的患者收缩压升高，服用塞来昔布的患者中，11% 的患者舒张压升高，分别有 2.3% 和 1.5% 的患者出现舒张压升高。治疗 6 周后，罗非昔布组患者的收缩压与基线相比平均升高 2.5 毫米汞柱，塞来昔布组甚至降低了 0.5 毫米汞柱。作者得出结论，昔布类药物与抗高血压药物可以兼容，但塞来昔布的耐受性更好——水肿综合征和血压不稳定的发生率较低。两组中近一半的患者接受了利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂和β-肾上腺素能受体阻滞剂等抗高血压药物的单药治疗，其余患者（分别为48.5%和44.9%——塞来昔布和罗非昔布）接受了联合治疗，超过三分之一的患者（分别为37.9%和37.1%）接受了低剂量乙酰水杨酸治疗。因此，本研究结果表明，特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布可与多种抗高血压药物或其组合相容，并且在存在血栓形成风险的情况下可与乙酰水杨酸合用。

除了PG介导的作用外，NSAIDs还具有与PG和COX无关的其他作用。其中包括直接作用于细胞和细胞膜中的各种过程。因此，NSAIDs抑制中性粒细胞的活化和趋化作用，减少其自由基的产生。作为亲脂性物质，NSAIDs嵌入细胞膜的脂质双层中，从而阻止蛋白质之间的相互作用，抑制信号传递。一些体外NSAIDs可抑制吞噬细胞进入炎症区域。

除了抑制PG合成外，NSAIDs还有其他镇痛机制的数据。这些机制包括：中枢阿片样抗伤害作用：阻断NMDA受体（增加犬尿喹啉酸合成）、改变G蛋白α亚基的构象、抑制传入疼痛信号（神经激肽、谷氨酸）、增加5-羟色胺的含量。NSAIDs的抗炎（COX依赖性）作用与镇痛（抗伤害）作用之间无相关性的数据间接证明了PG非依赖性机制的存在。

NSAIDs的分类

许多非甾体抗炎药（NSAID）会影响软骨细胞体外蛋白聚糖的合成。JT Dinger和M. Parker（1997）根据NSAID在体外对骨关节炎软骨基质成分合成的影响，提出了以下分类：

抑制：

• 吲哚美辛，
• 萘普生，
• 布洛芬，
• 尼美舒利，

中性的：

• 吡罗昔康，
• 萘普生，

兴奋剂：

• 替尼达普，
• 乙酰氯芬酸。

然而，将此类研究结果外推至人体则值得商榷。GJ Carrol 等人（1992）每月从 20 名服用吡罗昔康的骨关节炎患者膝关节抽取关节液，发现硫酸角质素浓度略有下降。尽管作者强调，所得结果可能表明蛋白多糖分解代谢减少，但也可能存在其他解释。

水杨酸盐能抑制巨噬细胞中磷脂酶C的活性。一些NSAIDs在体外能抑制类风湿因子的产生，阻止中性粒细胞粘附于内皮细胞，降低L-选择素的表达，从而抑制粒细胞向炎症区迁移。

NSAIDs 的另一个重要生物学效应与 PG 无关，即影响一氧化氮的代谢。因此，NSAIDs 抑制 NF-kB 依赖性转录，从而阻断诱导型 NO 合酶。后者受促炎性细胞因子诱导，产生大量 NO，导致炎症症状加重，例如充血、血管通透性增加等。治疗剂量的乙酰水杨酸可抑制诱导型 NO 合酶的表达以及随后 NO 的产生。

因此，根据COX阻断的性质，NSAIDs可分为选择性COX抑制剂和非选择性COX抑制剂。选择性COX-2抑制剂副作用范围较小，耐受性更好。NSAIDs对每种异构体的相对选择性定义为COX-2/COX-1比率，该比率由两种异构体的药物1C ₅₀指数计算得出，该指数表示抑制50% PG合成的药物浓度。选择性系数低于1表示对COX-2具有相对选择性，而系数高于1表示对COX-1具有相对选择性。

根据 NSAID 选择性阻断 COX-1 或 COX-2 活性的能力对其进行分类

选择性COX-1抑制剂	COX-1和COX-2抑制剂	选择性COX-2抑制剂	高选择性COX-2抑制剂
低剂量乙酰水杨酸	大多数非甾体抗炎药	美洛昔康 萘普生 依托度酸 尼美舒利	塞来昔布 罗非昔布 氟舒利

目前，人们使用各种实验模型来确定非甾体抗炎药 (NSAID) 的 COX 选择性。需要注意的是，由于即使使用相同技术，IC ₅₀值和 COX-2/COX-1 比值也存在很大差异，因此无法直接比较不同实验室获得的 NSAID 选择性研究结果。这种差异可能取决于用作模型的细胞类型、酶制剂类型、与 NSAID 的孵育时间、COX-2 诱导方法、培养基中的蛋白质含量等。例如，萘丁美酮在使用小鼠微粒体膜酶的模型中表现出 COX-2 选择性，但其 COX-2 选择性不足以在细胞或微粒体膜或体外人体血细胞中的酶模型中得到证实 (Patrignani P. et al., 1994)。

因此，为了更准确地评估非甾体抗炎药的选择性，有必要在多种模型中验证结果。使用人体血细胞的研究已被证明最具指导意义。尽管绝对值可能有所不同，但当用多种方法测试化合物时，COX-2/COX-1 比率的顺序通常相同。

非选择性 COX 抑制剂由于其高抗炎活性和明显的镇痛作用而并未失去其相关性，但其使用与更高的副作用发生概率相关。

有几十种 NSAID 具有相似的化学和药理特性以及作用机制。

迄今为止，尚无明确证据表明某种非甾体抗炎药在疗效方面优于另一种。即使多中心研究揭示了此类药物的优势，但这在常规临床实践中通常无法得到证实。然而，可以评估和比较非甾体抗炎药的耐受性。安全性是区分此类药物的主要特征。

多中心研究 LINK 研究表明，长期使用吲哚美辛，与安慰剂相比，关节软骨损失增加 2 倍。双氯芬酸更常出现肝毒性。无菌性脑膜炎是布洛芬和舒林酸罕见但严重的不良反应。膀胱炎是噻洛芬酸治疗期间观察到的一种并发症；萘普生可诱发肺泡炎，吲哚美辛可引起嗜睡。使用所有 NSAID 时，偶尔会出现血细胞计数变化以及各种皮疹。根据 N. Bateman (1994) 的研究，在非选择性 NSAID 中，布洛芬和双氯芬酸最安全，吡罗昔康和阿扎丙宗毒性最强。然而，D. Henry 等人（1996）确定高剂量布洛芬的耐受性与萘普生和吲哚美辛并无差异。同时，丙酸衍生物的有效性和安全性成为这些药物（布洛芬、酮洛芬和萘普生）非处方剂型上市的基础，这些药物被广泛用于缓解各种病因引起的疼痛。

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根据化学结构对非甾体抗炎药进行分类

一、酸衍生物
芳基羧酸
A. 水杨酸衍生物（水杨酸盐）	B. 邻氨基苯甲酸衍生物（芬那酸酯）
乙酰水杨酸	氟芬那酸
双氟尼柳	甲芬那酸
三水杨酸盐	甲氯芬那酸
贝诺里拉特	尼氟酸
水杨酸钠	托芬那酸
芳基烷酸
A. 芳基乙酸衍生物	B. 杂芳基乙酸衍生物
双氯芬酸	托美丁
芬氯芬酸	佐美哌酸
阿氯芬酸	克洛佩拉茨
芬替沙克	酮咯酸
B. 吲哚/吲哚乙酸衍生物	G.芳基丙酸衍生物
吲哚美辛	布洛芬
苏林达克	氟比洛芬
依托度酸	酮洛芬
阿西美辛	萘普生
	非诺洛芬
	芬布芬
	舒洛芬
	吲哚洛芬
	噻洛芬酸
	吡洛芬
烯醇酸
A. 吡唑啉酮衍生物（吡唑烷二酮）	B. 氧康唑
保泰松	吡罗昔康
羟苯保泰松	舒多昔康
阿扎丙宗	美洛昔康
非普拉宗	非普拉宗
II. 非酸性衍生物
氟普喹酮	普罗克瓦宗
氟米索尔	泰拉米德
替诺利定	布费克萨马克
秋水仙碱	依匹唑
萘普生	尼美舒利
三、联合用药
双氯芬酸+米索前列醇
苯丁诺酮+地塞米松等。

由于非甾体抗炎药 (NSAID) 引起的严重胃肠道副作用具有剂量依赖性，因此对于骨关节炎患者，应开具低剂量（即“镇痛”剂量）的非选择性环氧化酶 (COX) 非甾体抗炎药 (NSAID) 来缓解疼痛。如果首剂无效，可增加至“抗炎”剂量。对于有风险的患者，即使低剂量的非选择性环氧化酶 (COX) 非甾体抗炎药 (NSAID) 也应与胃保护剂联合使用。

在为期6个月的安慰剂对照临床试验MUCOSA（米索前列醇溃疡并发症结果安全性评估）中，与安慰剂相比，在非甾体抗炎药中添加合成PG类似物米索前列醇（800微克/天）可使严重胃肠道副作用的发生率降低40％。同时，尽管研究的患者数量众多（约900万），但米索前列醇对副作用风险的降低几乎没有达到统计学意义（p=0.049）。此外，米索前列醇给药还与其他剂量依赖性副作用有关，尤其是腹泻。400微克/天剂量的米索前列醇比800微克/天剂量的耐受性更好，但根据纤维胃镜数据，400微克/天剂量的米索前列醇的胃保护作用较弱。

_{作为米索前列醇的替代药物，使用H2受体拮抗剂（}例如法莫替丁）或质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）是合理的。纤维胃镜研究已证实这两类药物在治疗和预防非甾体抗炎药（NSAID）诱发的溃疡方面有效。然而，在常规治疗剂量下，H2_受体拮抗剂的疗效不如米索前列醇，而奥美拉唑在治疗非甾体抗炎药诱发的溃疡方面并不逊色于米索前列醇，且耐受性更好，复发率更低。

美洛昔康是一种选择性COX-2抑制剂。美洛昔康的体内安全性及其对骨关节炎患者的疗效已有大量文献报道。

多中心、前瞻性、双盲、随机美洛昔康大规模国际研究安全性评估 (MELISSA) 研究的主要目的是研究美洛昔康 (药物 Movalis，由勃林格殷格翰公司生产，在乌克兰注册和使用) 在大型、相对非随机患者组中的耐受性，并补充在更有限的条件下的其他研究 (Hawkey C. 等人，1998) 获得的数据。选择对胃肠道毒性相对较低的药物双氯芬酸作为对照药物。根据 M. Distel 等人 (1996) 和 J. Hosie 等人 (1996) 的研究结果，建议在骨关节炎症状加剧期间短期使用 7.5 mg/天的美洛昔康剂量。该研究纳入了 10,051 名骨关节炎患者，根据所接受的治疗将他们分为三组（美洛昔康 - 7.5 毫克/天、缓释双氯芬酸钠剂型 - 100 毫克/天或安慰剂，共 28 天）。美洛昔康组患者记录的消化系统副作用明显少于双氯芬酸组患者（图 99）。美洛昔康组有 5 名患者出现严重副作用（致溃疡作用、溃疡穿孔、胃肠道出血），双氯芬酸组有 7 名患者出现严重副作用（p> 0.05）。内窥镜检查发现双氯芬酸组有 4 名患者出现溃疡并发症，而美洛昔康组无患者出现溃疡并发症。美洛昔康组因出现副作用而住院的总时间为 5 天，而双氯芬酸组为 121 天。在因此拒绝治疗的患者中，254 名患者（5.48%）服用美洛昔康，373 名患者（7.96%）服用双氯芬酸（p<0.001）。胃肠道副作用是患者拒绝继续治疗的原因，美洛昔康组为 3.02%，双氯芬酸组为 6.14%（p<0.001）。然而，接受美洛昔康治疗的患者中，由于疗效不足而拒绝继续治疗的患者数量明显增多（美洛昔康组 4635 人中有 80 人，双氯芬酸组 4688 人中有 49 人，p<0.01）。在服用双氯芬酸的患者中，VAS 疼痛评分也比美洛昔康组有更明显的积极变化。因此，研究结果表明，美洛昔康的耐受性明显优于其他 NSAID，包括双氯芬酸，这可能是由于 COX-2 选择性以及其他原因（例如剂量）。

对 10 项随机对照研究的结果进行了荟萃分析，这些研究比较了剂量为 7.5 mg/天和 15 mg/天的美洛昔康与参考 NSAID（吡罗昔康 - 20 mg/天、双氯芬酸 - 100 mg/天、萘普生 - 750 mg/天）的疗效和/或耐受性，结果表明，与参考 NSAID 相比，前者引起的副作用明显较少（相对比率 - OR - 0.64, 95% CI 0.59-0.69）（Schoenfeld P.，1999 年）。具体而言，服用美洛昔康的患者发生溃疡作用、溃疡穿孔和胃肠道出血的可能性较小（OR=0.52，95% CI 0.28-0.96），由于出现副作用而拒绝进一步治疗的可能性较小（OR=0.59，95% CI 0.52-0.67），并且抱怨消化不良的可能性也较小（OR=0.73，95% CI 0.64-0.84）。

尼美舒利是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，其化学性质与同类其他药物不同，因为它不具有酸性。尼美舒利是一类相对较新的磺胺类衍生物的代表（Bennett A.，1996）。值得注意的是，尼美舒利最初被描述为一种弱的环氧化酶 (COX) 抑制剂，这在多项体外研究中均有发现。人们认为“非前列腺素”机制对尼美舒利更为重要。根据 JR Vane 和 RM Boning（1996）的研究，使用完整细胞系统体外测定的尼美舒利的选择性系数为 0.1。

该药物的药代动力学不仅与其对COX-2的选择性有关，还与其化学结构的特殊性（与其他NSAID不同，尼美舒利具有弱酸性）和半衰期（尼美舒利 - 1.5-5小时，吡罗昔康 - 约2天）有关。

阻断磷酸二酯酶 IV 也会引起尼美舒利的其他积极作用：

• 抑制自由基的产生，
• 阻断金属蛋白酶（基质溶素（蛋白聚糖酶）和胶原酶）
• 抗组胺作用。

大量研究结果表明，尼美舒利对骨关节病患者具有高效性和安全性。P. Blardi 等人（1991）在一项双盲安慰剂对照研究中，探讨了尼美舒利对40例“不同部位骨关节病”患者的疗效，发现其在减轻关节疼痛和晨僵方面具有优势。R.L. Dreiser 等人（1991）在另一项类似设计的研究中，对60例膝关节骨关节病患者进行了为期2周的治疗，结果发现尼美舒利在VAS疼痛评分和AFI Leken评分方面显著优于安慰剂，且该药组患者的副作用发生率并未超过安慰剂组。

下表总结了尼美舒利与非甾体抗炎药（NSAID）疗效和安全性的对照研究结果。这些研究的疗程为3周至6个月不等，尼美舒利和对照药物均按治疗剂量给药，但V. Fossaluzza等人（1989年）进行的一项研究除外，该研究中萘普生的日剂量（500毫克）明显不足。

塞来昔布是昔布类药物中首个特异性COX-2抑制剂。该药物符合COX-2特异性非甾体抗炎药的所有标准：它在体内和体外均能抑制COX-2，在人体中表现出抗炎和镇痛活性。在体内抑制胃PG合成和抑制血小板聚集所需的药物剂量远高于治疗剂量。为了抑制COX-1活性，塞来昔布的浓度应为抑制COX-2活性所需浓度的375倍。

关于塞来昔布（西乐葆，辉瑞和法玛西亚公司联合推广的药物，已在乌克兰注册）有效性的首批大型比较研究之一是L. Simon等人（1999年）的研究。该研究将1149名骨关节炎患者分为几组：塞来昔布组，每日两次，每次100、200和400毫克（分别为240名、235名和218名患者）；萘普生组，每日两次，每次500毫克（225名患者）；以及安慰剂组（213名患者）。两种药物的有效性均显著高于安慰剂组。安慰剂组内镜检查发现的胃肠道黏膜溃疡发生率为4%，与塞来昔布组患者无差异（100毫克，每日两次，6%；200毫克，每日两次，400毫克，每日两次，6%；所有病例p均>0.05）。萘普生组患者胃肠道病变发生率显著升高，为26%（与安慰剂组和所有剂量的塞来昔布组相比p<0.001）。

CLASS（塞来昔布长期关节炎安全性研究）是一项多中心（386个中心）对照、双盲、随机研究，纳入8059例骨关节炎和类风湿性关节炎患者，探讨塞来昔布的耐受性。研究药物的处方剂量为400毫克，每日2或4次，即比FDA批准用于类风湿性关节炎和骨关节炎患者的剂量高2或4倍；对照药物的处方剂量为治疗剂量：布洛芬800毫克，每日3次；双氯芬酸75毫克，每日2次。此外，为了预防急性心血管事件，允许使用低于325毫克/日剂量的乙酰水杨酸。研究结果表明，使用2-4倍于最大治疗剂量、持续6个月的塞来昔布时，上消化道副作用的发生率低于使用标准治疗剂量的对照药物（布洛芬和双氯芬酸）。服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者中，上消化道症状性溃疡及其并发症（穿孔、狭窄、出血）的发生率明显高于使用塞来昔布治疗的患者——塞来昔布组这些副作用的发生率为2.08%，对照药物组为3.54%（p=0.02）。更详细的统计分析显示，两组胃溃疡和十二指肠溃疡并发症的发生率无明显差异（分别为0.76%和1.45%，p=0.09）。作者认为，这是由于部分患者（>20%）服用了乙酰水杨酸——在这一类患者中，塞来昔布组和对照药物组的消化性溃疡并发症发生率分别为2.01%和2.12%（p=0.92），症状性溃疡及其并发症的发生率分别为4.7%和6%（p=0.49）。同时，在未服用乙酰水杨酸的患者中，西乐葆组（0.44%）和非甾体抗炎药组（1.27%，p=0.04）的消化性溃疡并发症发生率以及症状性溃疡及其并发症的发生率（分别为1.4%和2.91%，p=0.02）均存在统计学差异。然而，无论乙酰水杨酸的摄入量如何，塞来昔布组和NSAID组的心血管系统不良反应发生率相同。因此，根据CLASS研究，与标准剂量的NSAID相比，高于治疗剂量的塞来昔布具有症状性上消化道溃疡发生率较低的特点。同时服用低剂量阿司匹林会导致骨关节炎和类风湿性关节炎患者对塞来昔布的耐受性恶化。

鉴于塞来昔布不抑制血小板COX-1，因此与非选择性NSAID不同，它不影响血小板聚集。近期，关于高凝状态（心肌梗死、卒中）可能导致心血管事件发生率增加的讨论已在服用另一种特异性COX-2抑制剂罗非昔布的患者中广泛讨论。然而，一项包含超过13,000例接受塞来昔布治疗的患者的数据库分析，以及一项针对OA和RA患者的CLASS研究结果，并未显示这些并发症的发生率增加。

另一项双盲、安慰剂对照、随机研究旨在比较600例膝骨关节炎患者服用200毫克/天塞来昔布和150毫克/天双氯芬酸的疗效和耐受性。在6周的塞来昔布和双氯芬酸治疗期间，主要疗效指标（VAS和WOMAC）的动态变化比安慰剂组更为显著。同时，西乐葆组和双氯芬酸组的疗效无统计学显著差异。51%的患者出现副作用（安慰剂组为50%，塞来昔布组为50%，双氯芬酸组为54%）。

塞来昔布组和双氯芬酸组患者外周水肿、胀气和肌痛的发生率高于安慰剂组：其他不良反应在塞来昔布组和安慰剂组患者中的发生率相同。双氯芬酸组患者消化系统不良反应的发生率高于塞来昔布组和安慰剂组（分别为25%、19%和18%），包括消化不良、腹泻、腹痛、恶心和便秘。此外，与安慰剂组相比，双氯芬酸组的肝转氨酶和血清肌酐水平显著升高，血红蛋白浓度下降，且均具有统计学意义。塞来昔布组未发现此类现象。可以得出结论：塞来昔布200mg/日剂量在减轻膝骨关节炎症状方面的疗效与双氯芬酸150mg/日剂量相当，但塞来昔布在安全性和耐受性方面优于后者。

近期研究结果表明，COX-2 参与胚胎发生过程中肾脏的正常发育以及电解质平衡的维持，这需要对塞来昔布的肾脏和心血管副作用进行更深入的研究。此外，已有数据表明，另一种特定的 COX-2 抑制剂罗非昔布会降低血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂的降压作用，并导致动脉血压呈剂量依赖性升高以及外周水肿的发生。因此，A. Whelton 等人 (2000) 的数据尤其令人感兴趣，他们分析了 50 项临床试验的结果，这些试验涉及 13,000 多名患者，其中约 5,000 名患者服用塞来昔布至少 2 年。

最常见的副作用是外周水肿（2.1%）和动脉高血压（0.8%），但这些副作用的发生与治疗的剂量和疗程无关。总体而言，接受塞来昔布治疗的患者外周水肿的发生率与接受安慰剂治疗的患者并无差异，且低于服用非选择性 NSAID 的患者。水肿的发生并未导致体重增加或血压升高，无论是在整个研究组中还是在有此类并发症风险的患者中，例如在接受利尿剂治疗的个体中均是如此。塞来昔布与β-肾上腺素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE 抑制剂和利尿剂之间没有不良药物相互作用。所有这些数据都提供了令人信服的证据，表明塞来昔布不仅具有良好的胃肠道安全性，而且对于 NSAID 诱发肾损伤和心血管疾病高风险患者也具有良好的耐受性。因此，肾脏和心血管副作用的发生不是 COX-2 抑制剂的特殊性质，而可能与罗非昔布或其代谢物的特性有关。

初步分析表明，对于有发生 NSAID 所致严重胃肠道并发症风险的患者，考虑到预防成本（使用米索前列醇或奥美拉唑），塞来昔布比非选择性 NSAID 具有药物经济学优势。例如，在没有发生 NSAID 胃病风险的 RA 患者中，这些并发症的发生率为 0.4%。如果我们假设塞来昔布将此并发症的发生率降低 50%，那么每 500 名患者中只有 1 名可以预防一种并发症。同时，对于有 5% NSAID 所致并发症风险的老年患者，使用塞来昔布治疗可以使多达 40 名患者中的 1 名预防并发症。这成为美国将 COX-2 抑制剂（主要是塞来昔布）纳入 OA 治疗标准的基础（ACR，2000 年）。

我们的研究目的是通过在OA药物治疗中加入COX-2抑制剂塞来昔布来优化治疗质量，并研究其对患者生活质量的影响。

15名年龄在49-65岁之间的OA患者接受了检查，平均病程为5.0±2.3年。膝关节损伤是强制性纳入标准。10名OA患者经X线检查确诊为II期，5名患者确诊为III期。非甾体抗炎药（NSAIDs）的停药期至少为研究开始前7天。OA患者接受塞来昔布治疗，剂量为200毫克/天，持续3个月。

为了确定骨关节炎患者治疗的有效性，我们评估了Lequesne指数、VAS疼痛评分以及患者和医生对治疗成功率的评价。所有骨关节炎患者在治疗前后均接受膝关节超声检查，检查设备为SONOLINE Omnia（西门子），配备7.5L70线性传感器（频率7.5 MHz），以“正交”模式在纵向和横向进行检查。超声检查过程中，对关节囊及其滑膜、滑液、透明软骨、骨骺和关节周围组织的状况进行了逐层评估。

使用 SF-36 问卷评估生活质量。

在接受塞来昔布治疗的OA患者中，疼痛严重程度（根据VAS评分）降低了54%，Lequesne指数降低了51%。患者将塞来昔布治疗的疗效评为非常好和好（分别有9人和6人）。

SF-36量表分析显示，该疾病对患者的情绪状态、身体机能及心理健康的影响不显著，且患者对治疗表现出大量积极反应。

医生和患者均评价治疗的耐受性为良好和非常好。1例患者出现恶心，2例患者出现上腹部和右季肋部疼痛，1例患者视力下降（眼科医生检查未发现任何客观变化）。

所有副作用都会自行消失，不需要停药或减少药物剂量。

对于 85% 的骨关节炎患者，建议的治疗方案可以完全缓解疼痛，并且任何患者都没有检测到先前提到的滑膜炎（根据临床检查和超声检查）。

在综合治疗的影响下，患者的生活质量大多数指标得到显著改善，尤其是日常活动和情绪状态。

昔布类药物的另一个代表是罗非昔布。一系列临床研究已经证实了罗非昔布对骨关节炎（剂量为12.5毫克/天和25毫克/天）、类风湿性关节炎（25毫克/天）和腰痛综合征（25毫克/天）患者的疗效。一项双盲、安慰剂对照、随机对照研究比较了塞来昔布200毫克/天（63例膝骨关节炎患者）和罗非昔布25毫克/天（59例膝骨关节炎患者）。治疗6周后，塞来昔布组和罗非昔布组的主要疗效指标阳性动力学差异无统计学意义（p>0.55），而各项指标的变化均显著高于安慰剂组（p<0.05）。塞来昔布组和罗非昔布组的不良事件总体发生率相似，但前者的胃肠道不良事件明显较少，这表明在研究剂量下塞来昔布比罗非昔布耐受性更好。

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