预防和纠正心力衰竭的药物

维持心脏收缩活动并在一定程度上管理它是心源性休克的关键，但它经常出现在治疗任何原因的休克过程中，适用于患有疾病、虚弱或“磨损”的心脏、缺血性心脏病、大量释放微生物毒素、心肌暴露于过敏性休克的化学因素等的患者。药物预防和治疗急性心力衰竭 (AHF) 的一般策略不仅限于通过刺激心肌来额外使用心脏储备，还包括：

1. 创造有利于心脏工作的条件：在给定的血液动力学状态下可接受的前负荷和/或后负荷，同时降低 OPS、肺循环血管中的压力、左心腔的充盈压力、左心室的工作和心脏的总 O2 需求；
2. 使用β受体阻滞剂（β-肾上腺素能受体阻滞剂）减少交感神经过度活跃，这会导致心脏储备迅速耗尽，加深缺氧和心律失常；
3. 使用改善氧输送（冠状动脉扩张剂、氧疗，包括氧气高压疗法）和心肌能量状态（磷酸肌酸、复极化溶液、核糖核酸酶）的药物；
4. 在左心室收缩功显著下降且无法通过其他方式阻止的情况下，使用强心剂和心脏兴奋剂。

预防和治疗急性心力衰竭（AHF）的第一种方法有严格的适应症，并使用血管扩张剂。第二种方法是在心肌梗死初期使用β-肾上腺素能抑制剂，主要是安那普林（心得安、奥比丹、普萘洛尔）。此时，由于心理情绪压力和疼痛，心脏的交感肾上腺激活通常会急剧增加（心率加快、需氧量增加、缺血区和边界区心肌缺氧加深、出现心律失常等）。心肌梗死初期通常会出现血液动力学状态不合理的高动性血流，这会给受影响的左心室带来额外负荷，加速AHF的发生发展并加重随后的急性心力衰竭（AHF）。

在这些情况下，早期（出现心肌梗死症状后的最初 6 小时内）使用安那普利林（静脉注射约 0.1 mg/kg）可使心率降低 20-30%，坏死区减少 20-25%（根据临床指标），使最初 48 小时内心室颤动的发生率降低，并使心肌梗死急性期患者的死亡率降低三倍。使用β受体阻滞剂（选择性β1受体阻滞剂 (AB) 与安那普利林相比没有明显优势，甚至不如它）的适应症是血压至少 110 mm Hg 且心率至少为每分钟 60 次。心动过缓和传导阻滞是禁忌症；在这种情况下，β-AR 会加重阻滞并引起窦房结无力。对于其他原因的休克，使用β-AL似乎缺乏病理生理学依据。此外，β-AL的使用可能会使治疗过程复杂化。

当心输出量减少而无法通过其他方式阻止时，可使用强心药和心脏兴奋剂，通常与血管扩张剂联合使用。随着许多介于典型强心药（强心苷）和心脏兴奋剂（异丙肾上腺素、肾上腺素）之间的新型心脏药物的发现和用于治疗急性心力衰竭 (AHF) 实践，这两类药物之间的界限已变得不那么清晰。虽然这些药物的主要作用机制有很大不同，但它们用于治疗 AHF 的正性肌力作用是相同的，并且最终取决于在细胞膜兴奋期（去极化）从外部进入心肌细胞的钙离子数量的增加（约 10-15%）以及从肌浆库和线粒体释放的钙离子数量的增加（约 85-90%）。由于许多心脏营养剂、介质和激素都会影响这一过程，因此更详细地考虑它是有意义的。

钙离子起着通用耦合因子的作用，在包括心肌在内的各种组织中，它将膜兴奋转化为相应的细胞反应。Ca2+进入心肌细胞是通过两种类型的慢传导（“慢”）离子通道进行的。电位依赖性钙通道（1型）在膜兴奋波传播后打开，该波是由快速传导钠通道的连续“爆发性”开放和钠电流的输入（电周期的0期和1期）引起的。膜厚度和细胞质中钠离子浓度的增加似乎是打开慢传导电位依赖性钙通道的主要刺激因素；Ca2+首次进入细胞质会导致其从细胞内储存库大量释放（电周期的2期）。人们还认为，肌苷三磷酸 (ITP) 是一种能够打开肌浆网中钙通道的化学介质，它可以在细胞膜去极化过程中从脂质中分离出来。在心肌细胞的胞质溶胶中，钙离子（其在肌原纤维区域的浓度增加了一个数量级或更多）会特异性地与肌动球蛋白复合物的蛋白质——肌钙蛋白结合。肌钙蛋白会改变其构象，从而消除肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的障碍，肌球蛋白的 ATPase 活性以及复合物将 ATP 化学键的能量转化为心脏机械功的能力会从接近零急剧上升到峰值。

第二级慢传导钙离子膜通道被称为激素或介质依赖性通道，因为它们与肾上腺素能受体（可能还与其他体液调节因子）相关，并介导交感肾上腺系统对心脏功能的刺激作用。受体与激动剂（去甲肾上腺素、肾上腺素及其类似物）的相互作用导致腺苷酸环化酶的激活，心肌细胞中cAMP的形成，cAMP与非活性蛋白激酶结合并将其转化为活性形式。后者磷酸化钙通道中的一种蛋白质，导致通道开放，并根据浓度梯度将钙离子传递到细胞质中。细胞膜、肌浆和线粒体膜上的激素依赖性慢传导通道对电位依赖性通道的功能具有增强和调节作用，并使Ca2+进入心肌纤维的量增加2-4倍。在窦房结中，这会导致自律性和心率增加；在血管系统中，这会导致传导性改善（在一定程度上；细胞内钙离子超载会降低传导性）；在先决条件（例如缺氧）下，这会导致异向兴奋灶的出现；在心肌细胞中，这会导致心脏收缩增强。迷走神经通过膜上的M胆碱能受体发挥作用，抑制腺苷酸环化酶的功能，从而延缓钙离子通过激素依赖性通道进入细胞以及随后的连锁反应。

许多心脏营养药物通过改变钙通道的电导率和钙离子进入胞质溶胶的方式，影响心脏收缩的强度和频率，以及心肌的其他特性（电导率、代谢变化、氧需求）。这些效应既可以是正性的——增加离子进入（正性肌力和正性变时性作用），也可以是负性的——抑制钙离子进入（抗心律失常和心脏保护作用）。这两类药物均用于急诊心脏病学和复苏。不同药物对钙通道电导率的作用机制不同，这决定了它们的性质。

本章本节探讨了使用具有正性肌力作用的药物预防和治疗各种原因休克引起的急性心力衰竭（AHF）的特性和一般原则。这些药物对心脏功能和全身血流动力学的影响差异很大。在临床评估中，以下标准至关重要：

1. 正性肌力作用的起效速度和可靠性，其剂量依赖性（可调节性）；
2. 心肌O2需求增加的程度，这在存在缺血灶时尤其重要；
3. 在提供必要的肌力作用的剂量下对心率的影响；
4. 对一般血管张力（OPS）和个别区域（肠系膜血管、肺血管、肾血管、冠状血管）影响的性质；
5. 对心脏冲动传导的影响，特别是在传导缺陷的情况下，该药物有致心律失常的危险。

药物对钙通道传导性的影响

药物组	作用机制
增强钙离子进入细胞溶胶
强心苷	它们抑制膜的 Na++ K+-ATPase，增加 Na+ 与 Ca +的交换、细胞外 Ca 的进入以及肌浆网主要通过电位依赖性通道释放 Ca 。
β-激动剂	选择性激活激素依赖性 Ca2 +内流，与腺苷酸环化酶和 cAMP 的功能相结合；是窦房结、心脏传导和收缩组织中的 β-AR 激动剂
磷酸二酯酶抑制剂	延缓心肌纤维中cAMP的失活，增强和延长其通过激素依赖性通道对SA +传导的作用
钙激动剂	它们与特定的钙通道受体结合，并打开它们以供 Ca +
抑制钙离子进入细胞溶胶
钙激动剂*	与钙通道受体蛋白相互作用，阻止其开放，并抑制Ca +通过激素依赖性通道和（较弱的）电位依赖性通道进入
β受体阻滞剂（β-受体阻滞剂）	选择性阻断突触和突触外β-AR，阻止交感肾上腺系统对Ca +通过激素依赖性通道进入的激活作用
M-胆碱模拟物、抗胆碱酯酶药物	抑制激素依赖性通道的腺苷酸环化酶和 cAMP 的形成，从而激活 Ca
奎尼丁类抗心律失常药物、局部麻醉药、大剂量巴比妥类药物	它们抑制 Na+ 通过“快”通道进入和钙通道的二次开放，对 Ca
* - 一组很有前景的物质，药理学家对其进行了深入研究；尚未发现对钙通道传导具有心脏选择性激动作用的药物。

在选择和使用具有正性肌力作用的药物治疗休克或各种原因引起的休克威胁时，必须牢记药物药效动力学各个方面之间的关系。无论如何，正性肌力作用都伴随着大能量的额外消耗，结果，增加了心脏的 O2 需求，动员（直至耗尽）其功能性和生化储备。然而，O2 需求的增长程度_和储备耗尽的可能性在很大程度上取决于心率的增加，而不是正性肌力作用。因此，心脏收缩功的增加和最初过高的心率的同时降低可以伴随左心室 O2 消耗的相对减少_，心脏的效率将会提高。负荷的减少有助于减少O2_需求，即药物同时具有血管扩张作用和正性肌力作用（激活血管β2-AR，与血管扩张剂结合），而血管收缩作用和OPS的增加（激活血管α-AR）将为正性肌力作用提供额外的O2消耗增加_。在心源性休克及其发展的威胁中，正性肌力药物扩张冠状血管，改善心肌缺血和边界区域的血流，降低左心室舒张末期压力（LVEDP）和受影响心脏的负荷，并将心律失常风险降至最低，这些能力至关重要。

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速效强心苷

传统上，这些药物被认为是医生治疗各种原因引起的急性心力衰竭的首选药物之一。其作用机制通常解释为选择性抑制膜 Na++K+-ATPase（糖苷受体，也是假定的内源性收缩力调节剂），导致膜内 Na+ 与 Ca2+ 交换增加，Ca2+ 从细胞外和肌浆网库进入细胞的量增加。许多因素不符合经典理论，但它仍然是主要理论。强心苷通过电位依赖性通道增加 Ca2+ 的流量，并且似乎对激素依赖性通道影响甚微。它们对 β-AR 没有直接影响，因此它们对心率 (HR) 的影响是次要的且不明确的（迷走神经影响的反射激活，交感神经纤维末梢释放神经氨酸酶）。心率减慢更为典型，尤其是洋地黄苷。众所周知，该药物的治疗范围较小，对房室结和希氏-浦肯野纤维（如有先决条件）的传导有负面影响，且具有较高的致心律失常风险。药物过量、患者耐受性降低以及与多种药物合用时，最常见的并发症是各种心律失常。

强心苷的正性肌力作用并不明显，不会立即起效，达到峰值也相对较慢，但会持续较长时间，且几乎与剂量无关。一项实验已证实，强心苷对创伤性、烧伤性和中毒性休克的血流动力学和生存率具有积极作用。由于药代动力学的特殊性，强心苷在这些类型的休克中，尤其在极度急性心力衰竭（AHF）的预防作用而非治疗作用方面，更应被视为一种预防手段。

糖苷类药物在心肌梗死和心源性休克中的有效性尚存疑问，因为有证据表明，使用糖苷类药物会导致坏死区扩大，心律失常和传导阻滞的风险急剧增加。大多数临床医生认为，在心肌梗死患者中使用强心苷治疗心源性休克及其预防是不可靠且有风险的。唯一的迹象是存在

降低强心苷耐受性并引发并发症的因素

病理生理

• 患者年老
• 低钾血症
• 高钙血症
• 低镁血症
• 呼吸性和代谢性碱中毒
• 体温高
• 低氧血症
• 甲状腺功能减退症
• 肺心
• 心肌梗死

与强心苷合用有危险的药物

• β-激动剂、氨茶碱
• 环丙烷，卤代制剂
• 全身麻醉药
• 迪蒂林
• 钙补充剂
• 奎尼丁及其类似物
• 胺碘酮
• 钙拮抗剂

Veroshpiron 治疗窦性心动过速和心房颤动。在这种情况下，优先考虑使用洋地黄制剂，尽管有实验数据显示其具有中等程度的冠状动脉收缩作用。

在决定对其他原因休克患者使用强心苷时，应排除降低这些药物耐受性的因素（低钾血症更常见），并通过静脉分次给药达到药物饱和阶段，这在一定程度上降低了并发症的可能性，但并不能保证完全杜绝并发症。为了避免可能出现的心律失常，应准备复极化溶液或帕南金溶液。

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肾上腺素能激动剂

肾上腺素能药物是任何原因休克中严重急性心力衰竭（AHF）的正性肌力治疗的基础。其作用主要针对激素（介质）依赖性的钙离子内流，并与细胞反应中腺苷酸环化酶机制的参与有关。肾上腺素能药物的正性时性、速效性和正性肌力作用源于其与β-肾上腺素能受体（AR）的相互作用。关于少数心肌α-肾上腺素能受体（α-AR）的作用，目前的观点存在争议，而且这类受体似乎在调节心脏收缩强度和频率方面并不发挥重要作用。

具有非选择性α-β肾上腺素能受体激动剂作用的药物（去甲肾上腺素、间羟胺等）由于激活β-AR而具有正性肌力作用，但由于这些药物对血管α-AR的更强作用，其正性肌力作用在很大程度上被削弱，导致血压急剧升高，心脏负荷增加。这些药物现在几乎从未被用作心脏药物，但在治疗急性低血压时，它们的正性肌力作用是有用的，应该加以考虑，以及通常引起的反射性心动过缓。

在急性心力衰竭（AHF）的治疗中，肾上腺素和多巴胺类药物占主导地位，它们对β-AR具有明显的选择性作用。正性肌力作用和变时性作用的比例取决于窦房结和收缩组织细胞的激活程度，以及药物主要作用于哪种β-AR亚型。肾上腺素类药物对β1-和β-2-AR作用的选择性程度是相对的，随着药物输注速度（剂量、浓度）的增加，它们之间的差异可以消除。一般而言，选择性β1-肾上腺素类药物激活心脏收缩的力量大于其频率，并且与β2-和非选择性β1-β2-肾上腺素类药物相比，具有更经济的心脏刺激作用。

肾上腺素能药物对心脏功能及主要血流动力学指标的影响

指标	α-β-AM		非选择性β-AM	选择性β1-AM	选择性β2-AM	多巴胺类似物
	NA，间羟胺	一个	异丙肾上腺素、奥西那林	多巴酚丁胺、普纳特罗等。	沙丁胺醇、特布他林等	多巴胺、异博帕胺等
心率	-+	+++	++++	0+	++	0+
心脏收缩容积指数	+	++	++++	+++	++	+++
心输出量指数	+	+++	+++	+++	++	+++
心肌耗氧量	++	+++	++++	0+	+	+
冠状动脉血流	-+	++	++	+	++	+
房室结传导率	+	+	++	+	+	0+
心律失常危险	+++	+++	++++	0+	+	+
收缩压	+	+++	+++	++	+	++
舒张压	+++	-	—	0+	—	-0++
肺毛细血管压力	+++	++	-	-0+	—	-+
左心室充盈压	++	++		0-		-+
左心室舒张末期压力	-+
肾血流量	---	---	+	0+	0-	+++
内脏器官的血液流动	---	---	++	0	++	++-
总血管阻力	+++	+	—	-	—	-0+
* 许多肾上腺素能药物的作用方向可能会随着输注速度（剂量）的增加而改变。

根据对某一亚型β-AR的作用优势，肾上腺素能药物可分为以下亚型。

非选择性β1-β2肾上腺素能激动剂——异丙肾上腺素（异丙肾上腺素）、异丙肾上腺素（异丙肾上腺素）、肾上腺素（可激活α-肾上腺素受体）。它们具有显著的心脏刺激作用，并具有正性变时性（略占优势）、正性肌力作用和变速性作用，显著增加心肌的氧需求，易诱发或加重心律失常，并在心肌缺血时扩大坏死区。它们对血管张力的影响不同：前两种药物由于激活血管扩张剂β2-肾上腺素受体，可降低血管张力和TPR，还可降低平均血压和舒张压，进而减少冠状动脉血流量。这些药物可扩张支气管，降低肺毛细血管的“楔压”。总体而言，它们的特点是具有高度可靠的正性肌力作用，但对心脏的负担也较大，且作用时间较短（可控）。肾上腺素仍然是过敏性休克治疗初期的首选药物；之后，需静脉注射大剂量糖皮质激素。

选择性β1-肾上腺素能受体激动剂-多巴酚丁胺、普雷特罗、扎莫特罗等。正性肌力反应（CI、左心室dp/dt增加，左心室舒张末期压力-LVEDP降低）并不伴随HR和心输出量显着增加；心律失常的风险低于前一类药物。多巴酚丁胺在实验和临床上得到了更好的研究；它对血管α-AP的激活作用较弱，因此不会降低血压；相反，它有助于恢复和维持血压，而不会显着增加TPR。它的作用时间比异丙肾上腺素长，但效果较难控制。如上所述，该组药物作用的选择性是相对的：β1-/β-2-肾上腺素能受体激动剂作用的比例为1/2。随着输注速度（剂量）的增加，心率和血压也随之增加。

选择性β2-肾上腺素能激动剂-沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗等。β2/β1-模拟活性比率为1/3。显然，由于β2-AR在人体心脏的心房和心室中的比例较小（约占β-AR总量的1/3），该亚组药物的正性肌力作用不太明显，同时还伴有明显的心率增加。由于β2-AR的激活，这些药物引起血管扩张，TPR和血压降低。在明显较小的剂量（比心脏活性剂小10-20倍）下，它们具有强大的支气管扩张作用（在哮喘状态、伴有支气管痉挛的过敏性休克中优选）。目前，它们仅用于纠正因心动过速和心律失常引起的急性心力衰竭。

多巴胺类似物——多巴胺（多巴胺）、异博巴胺等。其正性肌力作用与其说是源于多巴胺受体（DA-R）的激活，不如说是源于其对β1-AR的直接作用，以及随着输注速度（剂量、浓度）的增加而导致神经末梢神经核受体（NA）的释放。对β2-AR的作用较弱（在支气管试验中，其作用比肾上腺素弱2000倍）。如今，多巴胺或许是治疗各种原因引起的休克性急性心力衰竭最常用的药物。由于可以随着输注速度的增加依次激活多巴胺、心脏β1-AR和血管α-AR，因此一种药物可以相对选择性地作用于所需类型的受体或使其完全兴奋，并产生相应的药理反应。其正性肌力作用类似于β1-肾上腺素能激动剂的引入，并结合多巴胺样血管效应（扩张肾脏和肠系膜血管，收缩皮肤和肌肉血管），以及进一步加速输注 - 具有去甲肾上腺素样作用。心率增加幅度不大，但随着剂量的增加而增加，致心律失常风险（与NA释放相关）也随之增加；在这方面，多巴胺不如多巴酚丁胺。使用血管加压剂剂量时，TPR增加，肺毛细血管中的“楔压”可能会升高。除了治疗急性心力衰竭（AHF）外，多巴胺还用于增强肾功能，尤其是与呋塞米联合使用。多巴胺的作用控制得很好。口服伊博法明吸收良好，作用持久。其可用于休克后维持治疗，但临床使用经验仍然有限。

因此，药理学拥有相当庞大的各种类型的药物库，这些药物的使用构成了在特别危急的情况下对急性心力衰竭进行心脏刺激治疗的基础。

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