抑郁症 - 药物治疗（抗抑郁药）

抑郁症的药物治疗

抗抑郁药对重度抑郁症的有效性已在多项安慰剂对照研究中得到证实，这些研究共涉及数万名患者。平均而言，抗抑郁药对55%至65%的患者有效。过去十年，治疗抑郁症的药物库显著扩大。在开发更安全、更耐受的新药方面也取得了重大进展。

另请阅读：关于抗抑郁药你需要知道的8件事

20世纪初，重度抑郁症的主要治疗方法是“休克”疗法，即注射胰岛素（会导致低血糖）或马血清。20世纪30年代，电休克疗法（ECT）的出现，标志着该领域的重大进步。ECT至今仍被认为是一种非常有效且安全的重度抑郁症治疗方法。与其他疗法一样，ECT还用于治疗重度抑郁症、伴有精神病性症状的抑郁症、双相情感障碍混合发作，以及因自杀意图或拒绝进食或饮水而面临生命危险的情况。

20 世纪 40 和 50 年代，精神兴奋剂（例如 D-苯丙胺和哌甲酯）被用作抗抑郁药，但其使用因副作用而受到限制。精神兴奋剂仍被用作佐剂（以增强抗抑郁药的效果），有时也作为老年或躯体衰弱患者的单一疗法，尽管它们的有效性尚未在对照试验中得到证实。20 世纪 50 年代中期，重度抑郁症的药物治疗取得了重大突破，当时人们意外发现用于治疗结核病的单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 具有提升情绪的作用。丙咪嗪也有类似的特性，它被开发用于替代精神安定剂氯丙嗪。然而，该药物最终被证明不具有抗精神病作用，但可以用作抗抑郁药。 1988年，丙咪嗪被引入美国用于治疗抑郁症。在接下来的几年里，一系列新的三环类抗抑郁药 (TCA) 出现了，它们具有相似的药理和临床作用。仲胺类 TCA（例如丙咪嗪的代谢物地昔帕明或阿米替林的代谢物去甲替林）比叔胺类 TCA 更安全，但它们仍然可能引起许多严重的副作用。曲唑酮于 1982 年被引入临床实践，并被广泛使用，直到 1988 年第一种选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀（百忧解）出现。氟西汀是 FDA 批准用于治疗抑郁症的第一个 SSRI。然而，五年前，另一种 SSRI——氟伏沙明（Luvox）已在瑞士上市。 SSRI 彻底改变了重度抑郁症的治疗方法，因为它们的副作用明显更少，使用更方便，不需要像 TCA 和 MAOI 那样进行长时间的剂量调整。

SSRI 类药物的重要性已超越医学领域，成为美国文化不可或缺的一部分，并引发了人们对其使用的质疑。这些药物提高了公众对严重精神疾病生物学根源的认识，并消除了人们对精神疾病诊断和接受精神科医生治疗的污名化。与此同时，人们也开始质疑抗抑郁药是否被过度使用，以及药物治疗是否正在挤占其他有效的精神障碍治疗方法。

1993年，在氟西汀上市四年后，舍曲林（左洛复）和帕罗西汀（帕罗西汀）先后获FDA批准用于治疗重度抑郁症。FDA随后批准这两种药物用于治疗惊恐障碍和强迫症（OCD）。氟伏沙明在美国仅获准用于治疗强迫症，但在许多国家也用于治疗抑郁症。稍后，另一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）——西酞普兰（西帕米）——开始被广泛使用。

近年来，所谓的非典型抗抑郁药已被引入临床实践，其作用机制与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）不同。安非他酮（Wellbutrin）是一种单环氨基酮，于1989年首次出现在药品市场上。然而，其作用机制至今仍不清楚。文拉法辛（Effexor）是一种双重再摄取抑制剂（5-羟色胺和去甲肾上腺素），其作用机制与三环类抗抑郁药（TCA）相似，但与三环类抗抑郁药不同的是，它没有许多严重的副作用，包括对心脏没有毒性作用。奈法唑酮（Serzone）是一种药理学上与曲唑酮相关的药物，是一种弱效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，也是一种强效的5-HT 2受体拮抗剂。最近获批的抗抑郁药是米氮平（Re-meron），它是一种5-HT2和5-HT3受体拮抗剂，同时也是一种α2肾上腺素受体激动剂。许多国家（美国除外）使用可逆性单胺氧化酶抑制剂，例如吗氯贝胺。与传统的不可逆性单胺氧化酶抑制剂不同，这类药物不需要饮食限制。

选择抗抑郁药

在略多于一半的病例中，重度抑郁症首次发作后，病情会复发，但在抑郁症发作时无法预测其进一步发展的情况。

在选择一种可以长期服用的药物时，必须考虑其有效性、副作用、与其他药物可能产生的相互作用、药物成本及其作用机制。治疗的目标是恢复完全的心境平静，而不仅仅是缓解症状，因为缓解症状只能被视为部分治疗效果。单一疗法仅使用一种药物可能不足以达到长期治疗效果，但在进行联合治疗之前，应尝试寻找一种能够达到预期单一疗法效果的药物。

抗抑郁药的潜在副作用一直是患者和医生关注的焦点。许多副作用可以通过了解药物与不同类型受体的相互作用来预测。

然而，有时副作用也有积极作用。例如，对于重度抑郁症和肠易激综合征共病的患者，抗抑郁药阻断M胆碱能受体的能力将产生有益作用，但对于患有痴呆症的老年患者，该药物的抗胆碱能作用会加重认知障碍。直立性低血压对患有骨质疏松症的老年女性比年轻患者更危险（因为她们跌倒时可能会摔断髋骨）。长期使用三环类抗抑郁药的主要问题之一是体重增加的可能性，而且体重增加可能很严重。入睡困难的患者常常倾向于使用具有强效镇静作用的抗抑郁药，但必须记住，这只是抑郁症的一种表现，因此必须治疗整个疾病，而不是其单个症状。因此，对于失眠症患者，这种治疗最初可能有所帮助，但随着抑郁症状的减轻，与早晨难以醒来相关的问题就会出现。

抗抑郁药与其他类别的药物之间可能存在相互作用。这通常是通过抑制负责其他药物代谢降解的细胞色素P450酶，以及取代其他药物与其蛋白质的结合而发生的。药物相互作用将在下文详细讨论。

治疗费用不仅关系到患者，也关系到医生和医疗保健系统。仿制三环类抗抑郁药（TCA）的价格（每片）远低于新一代抗抑郁药。然而，应该考虑到，这类药物的成本仅为门诊治疗费用的4-6%，而使用更安全、更先进的药物，并提高患者对治疗的依从性（依从性），最终将降低治疗成本。

重度抑郁症的治疗分为几个阶段。根据Kupfer（1991）的说法，治疗分为急性期、持续期和维持期。急性期是疾病症状期的开始阶段，包括诊断、药物处方和剂量调整。此阶段通常持续数周。一旦病情显著改善或缓解，便进入持续期，持续4-9个月。在此阶段发生的抑郁症发作被视为复发，通常被评估为急性期治疗开始的同一发作的延续。在此阶段结束时，患者在完成此次抑郁发作后处于缓解状态。维持治疗适用于需要继续治疗的患者。维持治疗的持续时间不受限制，目标是防止新发作的发生。维持治疗适用于复发性重度抑郁症，尤其适用于患者已经历三次或三次以上不同严重程度的抑郁发作，或至少两次严重发作的情况。如果在维持治疗期间症状恶化，则被视为新一轮抑郁症发作，而不是旧病复发。

抗抑郁药命名法。抗抑郁药的分类依据其作用机制（例如单胺氧化酶抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）或化学结构（例如三环类抗抑郁药或杂环类抗抑郁药）进行命名。大多数抗抑郁药的作用机制与对去甲肾上腺素能、血清素能或多巴胺能系统的影响有关。抗抑郁药对不同单胺类再摄取的抑制强度不同。

抗抑郁药对血清素（5-HT）和去甲肾上腺素（NA）再摄取的影响比率，以对数形式表示（根据体外获得的数据）。条带越长，药物对血清素再摄取的影响越有选择性；条带越短，药物对去甲肾上腺素再摄取的影响越有选择性。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

三环类抗抑郁药

在过去的三十年中，三环类抗抑郁药的疗效已在安慰剂对照试验中得到反复证实。在新一代抗抑郁药问世之前，三环类抗抑郁药曾是首选药物，而丙咪嗪或阿米替林等药物在许多研究中仍被视为治疗的“金标准”。人们认为三环类抗抑郁药的主要作用机制是抑制大脑突触前末梢对去甲肾上腺素的再摄取，尽管这类药物也能抑制血清素的再摄取。氯米帕明（Anafranil）是个例外，它比其他三环类抗抑郁药更有效、选择性更强地抑制血清素再摄取。氯米帕明在美国主要用于治疗强迫症，但在欧洲国家，它也已被用作抗抑郁药多年。三环类抗抑郁药属于仲胺类，其抑制去甲肾上腺素再摄取的选择性高于其三级前体。有研究表明，去甲肾上腺素再摄取的抑制是部分服用三环类抗抑郁药的患者出现行为激活和动脉高血压的原因。

三环类抗抑郁药是唯一一类血清药物浓度与抗抑郁活性之间存在相关性的抗抑郁药。丙咪嗪的治疗血浆浓度大于200 ng/mL（包括丙咪嗪和地昔帕明）。相比之下，去甲替林的治疗窗口为50-150 ng/mL；高于或低于此浓度，其抗抑郁效果均会降低。

三环类抗抑郁药的副作用可能会限制其在某些患者的使用。部分副作用可通过从低剂量开始治疗并逐渐增加剂量来缓解。镇静作用通常随着长期使用而消失，而直立性低血压通常不会随着时间的推移而改善。应避免突然停用三环类抗抑郁药，因为抗胆碱能作用终止后可能会出现反弹效应，表现为失眠和腹泻。更严重的问题是，与许多新一代抗抑郁药相比，三环类抗抑郁药的治疗指数较低，且对心脏有不良影响。单次服用 7 至 10 天的药物过量可能致命。过量服用的心脏毒性是由于快速钠通道受阻，这是 1a 型抗心律失常药物的典型特征。

治疗通常以每日25-50毫克阿米替林、地昔帕明或丙咪嗪开始，或以每日10-25毫克去甲替林开始。如果合并惊恐障碍，应遵循推荐剂量范围的下限，因为此类患者对副作用非常敏感。剂量应在7-14天内逐渐增加至最低治疗剂量。2-3周后，可进一步增加剂量。对于儿童和40岁以上的患者，应在开具三环类抗抑郁药处方前进行心电图检查。然而，许多临床医生会对所有考虑使用三环类抗抑郁药的患者进行心电图检查。

关于维持治疗中 TCA 的给药方法及其对复发性抑郁症的疗效，已经积累了大量信息。与在治疗急性期使用相对高剂量而在维持期使用较低剂量的做法相反，TCA 的研究表明，在急性期被证明有效的剂量应在随后的继续治疗和维持治疗中维持。长期 TCA 治疗已被证明对复发性抑郁症有效。在一项研究中，选择了平均重度抑郁发作次数为 4.2 次、过去 4 年内发生过两次发作的患者。所有受试者均服用治疗剂量的丙咪嗪。对治疗反应良好的患者被随机分配。随机分组后继续以初始治疗剂量服用丙咪嗪的患者中，80% 的人 3 年内没有复发。在同一组中，如果患者随机分组后服用安慰剂，则 90% 的人出现复发或新的抑郁发作。

阿莫沙平和马普替林虽然都是四环类抗抑郁药，但它们在很多方面与三环类抗抑郁药（TCA）相似。马普替林是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂。阿莫沙平代谢为抗精神病药洛沙平，因此它可以同时作用于情感障碍和精神障碍。然而，由于洛沙平是一种抗抑郁药和抗精神病药的组合，且两者的活性比例固定，因此通常并非首选药物，因为无法单独调整具有抗精神病活性的代谢物的剂量。此外，长期使用阿莫沙平治疗存在出现迟发性运动障碍的风险。

氯米帕明是一种具有独特药理作用的三环类抗抑郁药。与其他三环类抗抑郁药不同，氯米帕明是一种选择性更高的血清素再摄取抑制剂（其药效约为去甲肾上腺素的5倍）。许多人认为它是一种“混合再摄取抑制剂”，在治疗最严重的抑郁症方面具有一定优势。然而，并非所有人都认同这种观点。丹麦大学抗抑郁药研究小组在两项不同的研究中比较了氯米帕明与帕罗西汀或西酞普兰的疗效。根据这些研究的结果，混合再摄取抑制剂氯米帕明优于两种SSRI类药物。在另一项比较丙咪嗪和帕罗西汀疗效的研究中，尽管丙咪嗪的平均剂量（150毫克/天）可能过低，但两组间并无显著差异。医院对氟西汀和丙咪嗪的疗效进行了比较，结果显示两组间并无差异。

三环类抗抑郁药相较于新一代抗抑郁药具有一些优势，包括疗效充分、使用年限超过35年、每片成本更低以及每日只需服用一次。然而，由于副作用和安全性相对较低，三环类抗抑郁药的疗效也显著逊色。尽管三环类抗抑郁药已不再是一线药物，但它们在重度抑郁症的治疗中仍然发挥着重要作用。

单胺氧化酶抑制剂

在美国，目前主要使用不可逆的非选择性MAO抑制剂，可同时阻断MAO-A和MAO-B。在其他国家/地区，则使用可逆且选择性更高的药物，例如吗氯贝胺。由于这些药物仅选择性地作用于该酶的一种亚型，因此使用它们不需要饮食限制，而早期使用该类药物时则需要饮食限制。目前，美国医药市场上的MAO抑制剂主要有三种：苯乙肼（Nardil）、反苯环丙胺（Parnate）和异卡波肼（Marplan）。它们均抑制MAO-A（代谢去甲肾上腺素、血清素和肾上腺素）和MAO-B（代谢苯乙胺、苯乙醇胺、酪胺和苄胺）。多巴胺是该酶两种亚型的底物，但在中枢神经系统（CNS）中，它主要由MAO-B代谢。

MAO抑制剂的疗效与其抑制血小板MAO活性的能力成正比。苯乙肼的治疗剂量通常为45-90毫克/天，反苯环丙胺为10-30毫克/天，异卡波肼为30-50毫克/天。苯乙肼的初始剂量通常为15毫克/天，持续2-4天，然后增至30毫克/天，之后每周增加15毫克。反苯环丙胺的初始剂量通常为10毫克/天，持续2-4天，然后增至20毫克/天，7天后可进一步增加剂量。异卡波肼的初始剂量通常为10毫克/天，然后增至30-50毫克/天。

MAO抑制剂的副作用包括直立性低血压、嗜睡、失眠、水肿、心动过速、心悸、性功能障碍和体重增加。苯乙肼（一种肼类MAO抑制剂）比反苯环丙胺更易引起体重增加和水肿。为了纠正直立性低血压，建议增加水和盐的摄入量，穿着弹力袜，并开具氟氢可的松（氟氢可的松）或小剂量咖啡因。

由于单胺氧化酶（MAO）抑制剂可能与含酪胺的食物和某些感冒药发生不良相互作用，因此并非抑郁症的首选药物。服用MAO抑制剂期间，应避免食用富含酪胺的食物。因此，长期陈化和发酵的食物（例如，多种奶酪、熏制食品、腌菜、酵母以及多种葡萄酒和啤酒）、大多数感冒药、右美沙芬、哌替啶和肾上腺素（常与局部麻醉药一起使用）均禁用。有些患者可以中断饮食而不会造成严重后果，但应提醒他们，即使是一块奶酪，其酪胺含量也可能差异很大，可能的后果包括增加中风和心肌梗死的风险。许多临床医生会提前给患者开具硝苯地平（10毫克）或氯丙嗪（100毫克），患者应在出现严重头痛时服用，然后立即就医。

MAO抑制剂是有效的抗抑郁药。其疗效已在重度抑郁症、非典型症状抑郁症、双相情感障碍抑郁症以及两种焦虑症——惊恐障碍和社交恐惧症——中得到证实。

曲唑酮。曲唑酮是一种三唑并吡啶类药物，其化学性质和作用机制与其他抗抑郁药不同。与三环类抗抑郁药 (TCA) 不同，曲唑酮几乎没有抗胆碱能或抗心律失常特性，这使得其在抑郁症治疗中颇具吸引力。抑郁症治疗通常需要 400-600 毫克/天的剂量，但服用此剂量时，许多患者会出现严重的直立性低血压和镇静，这限制了该药的使用。治疗通常以 50-150 毫克/天的剂量开始，然后增加到 400-600 毫克/天（每日剂量分为多次服用）。

一种罕见但严重的副作用是阴茎勃起，平均每6000名男性中就有1人出现。任何勃起功能障碍的表现，例如勃起持续时间过长或勃起位置不当，都应立即就医。目前，曲唑酮因其镇静特性，常与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）联合使用，用于治疗持续性失眠。为此，通常在睡前30-60分钟服用25-100毫克曲唑酮。

安非他酮。安非他酮是一种氨基酮类化合物，是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的弱抑制剂，但不影响血清素再摄取。通常每日服用三次，或使用近期推出的缓释剂型时每日服用两次。与其他抗抑郁药（尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）不同，安非他酮不会影响性功能，这是其一大优势。此外，安非他酮不具有抗胆碱能作用，服用后体重增加的情况非常罕见。有证据表明，安非他酮不太可能导致双相情感障碍患者从抑郁症转变为躁狂症。

在服用该药物的贪食症患者中出现多起癫痫发作病例后，安非他酮被撤出美国医药市场。当服用标准剂型安非他酮的剂量不超过 450 毫克/天时，发生癫痫发作的概率为 0.33-0.44%（相比之下：服用 100 毫克/天的 TCA 时，癫痫发作的概率为 0.1%，而服用 200 毫克/天的 TCA 时，癫痫发作的概率为 0.6-0.9%）。使用标准剂型安非他酮治疗时，起始剂量为 75-100 毫克/天，然后增加到 150-450 毫克/天。为降低使用标准剂型安非他酮时癫痫发作的风险，建议每次服用超过 150 毫克，两次服药之间的间隔至少为 4 小时。缓释剂型通常为每天两次，每次 150 毫克。这种剂型的癫痫发作风险较低，可能是因为药物峰值浓度较低。布丙酮最近已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗尼古丁成瘾，目前以商品名Zyban上市。

选择性再摄取抑制剂

目前正在使用的 SSRI 类药物包括五种：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰。所有药物均能有效治疗重度抑郁症。部分药物还被证实可有效治疗心境恶劣障碍、双相情感障碍重度抑郁发作、黄体期烦躁症（经前综合症）、惊恐障碍、创伤后应激障碍、强迫症和社交恐惧症。所有药物都被认为通过抑制突触前终末细胞对血清素的再摄取而起作用。虽然所有 SSRI 的相同点多于不同点，且作用机制似乎相同，但它们的副作用、药物相互作用和药代动力学各不相同。该类药物中一种抗抑郁药无效并不排除另一种抗抑郁药的有效性。然而，许多指南建议，如果治疗失败，应改用其他药理学类的抗抑郁药。

氟西汀。氟西汀是当今最广泛使用的抗抑郁药之一。它于1988年问世，极大地改变了抑郁症的治疗实践。氟西汀目前已获批用于治疗重度抑郁症、强迫症和贪食症。此外，根据对照研究，它对多种其他情感障碍和焦虑症也有效，包括晚期黄体期烦躁症（经前综合征）和惊恐障碍。

与三环类抗抑郁药（TCA）相比，氟西汀在5至80毫克/天的剂量范围内具有较陡的剂量-效应曲线，而其剂量-效应曲线则较为平坦。解释这种关系的某些困难在于氟西汀及其主要代谢物去甲氟西汀的较长半消除期，后者也能抑制血清素的再吸收。氟西汀的半消除期为1-3天（治疗开始时）和4-6天（长期使用）。去甲氟西汀的半消除期，无论使用时间长短，均为4-16天。

安慰剂对照试验以及与其他抗抑郁药的对比研究，涉及数千名抑郁症患者，一致证明了氟西汀的诸多优势。氟西汀不会引起心血管系统副作用，因此比三环类抗抑郁药（TCA）更安全。氟西汀对M胆碱受体、组胺H1受体、α1肾上腺素受体以及5-羟色胺5-HT1和5-HT2受体均无临床显著影响，这解释了氟西汀与三环类抗抑郁药相比副作用范围更广的原因。氟西汀最常见的副作用包括头痛、烦躁、失眠、嗜睡、焦虑和震颤。服用抗精神病药物时常出现的静坐不能（一种内在不安感，随着运动活动而减轻）和肌张力障碍，在氟西汀中较为罕见。胃肠道副作用常见：恶心、腹泻、口干、厌食和消化不良。该药物投入临床实践后，结果显示其引起的恶心症状并不像注册研究中指出的那样频繁。此外，如果在餐时或餐后服用该药物，并针对对该药物特别敏感的患者减少初始剂量，可以最大程度地减少恶心症状。通常情况下，恶心症状是暂时的。

相反，注册研究中性功能障碍的发生率低于实际发生率。这可能是因为早期研究并未询问患者是否患有此类疾病。SSRI 类药物可能导致性高潮延迟或性高潮缺失，以及性欲下降。为了纠正这种副作用，已提出了各种措施：减少剂量、休药期（针对半衰期相对较短的药物），以及加用丁螺环酮、育亨宾、金刚烷胺、赛庚啶或安非他酮。

氟西汀的推荐起始剂量为20毫克/天，但对其副作用高度敏感的患者可以从较低剂量开始。对于许多抑郁症或心境恶劣障碍患者，20毫克/天的剂量即可恢复心境平静，但其他患者则需要更高剂量。剂量应缓慢调整，因为每次增加剂量后，药物需在40-80天后才能达到稳定状态。如果长期服用SSRI药物期间抗抑郁效果减弱，通常可以通过增加或减少剂量来增强疗效。治疗强迫症通常需要比治疗重度抑郁症更高剂量的氟西汀。

舍曲林。是美国第二个用于治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。它也被批准用于治疗强迫症和惊恐障碍。舍曲林不会代谢成具有治疗作用的活性化合物。

多项临床试验已证明舍曲林对重度抑郁症有效。一项小型研究发现，舍曲林在预防抑郁症复发方面比氟伏沙明更有效。一项更大规模的研究发现，在治疗心境恶劣障碍方面，平均剂量为139.6 ± 58.5毫克/天的舍曲林，其疗效相当于剂量为198.8 ± 91.2毫克/天的丙咪嗪。

舍曲林最常见的副作用是恶心、腹泻、消化不良等胃肠道反应，此外还常引起震颤、头晕、失眠、嗜睡、出汗、口干、性功能障碍等。

建议初始剂量为50毫克/天。然而，许多患者对较低初始剂量方案的耐受性更好：25毫克/天，持续4天，然后50毫克/天，持续5天，最后100毫克/天。一项针对抑郁症患者的对照、盲法、灵活剂量研究显示，平均有效剂量超过100毫克/天，许多患者需要100至200毫克/天的剂量范围。

帕罗西汀。自1993年以来，该药在美国被用于治疗抑郁症。后来，该药也被用于治疗其他疾病：强迫症和惊恐障碍。一系列双盲、安慰剂对照研究确凿地证明了帕罗西汀治疗重度抑郁症的有效性。对不同剂量帕罗西汀治疗重度抑郁症的有效性进行比较表明，在20至50毫克/天的剂量范围内，帕罗西汀的剂量-效应曲线平坦。然而，对于某些患者，增加剂量会导致疗效增强。门诊患者的比较研究表明，帕罗西汀的疗效并不逊于丙咪嗪、氯米帕明、奈法唑酮和氟西汀。两项在医院进行的比较研究表明，帕罗西汀的疗效并不逊于丙咪嗪和阿米替林。然而，在另一项在医院进行的比较研究中，帕罗西汀的疗效不如氯米帕明。在所有对比研究中，帕罗西汀的副作用均小于三环类抗抑郁药 (TCA)。一项为期12个月的研究表明，帕罗西汀的持续疗效与丙咪嗪相当，但因无法耐受副作用而停药的三环类抗抑郁药数量是帕罗西汀的两倍。

帕罗西汀最常见的副作用是恶心、口干、头痛、乏力、便秘、头晕、失眠、腹泻和性功能障碍。值得注意的是，服用安慰剂的患者中头痛也很常见。与其他SSRIs一样，在服用帕罗西汀治疗期间，可以通过在餐时或餐后服用药物来减轻恶心。大多数患者的恶心是暂时的。帕罗西汀的推荐初始剂量为20毫克/天。对于对其副作用特别敏感的患者，最好以10毫克/天的较低剂量开始治疗，4天后可以增加到20毫克/天。对照临床试验表明，最低有效剂量为20毫克/天。如果需要更高剂量，则每隔1周增加一次剂量。

氟伏沙明。在美国，它用于治疗强迫症。但与其他SSRI类药物一样，氟伏沙明对重度抑郁症也有效。治疗剂量通常为100至250毫克/天。

文拉法辛。抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取。一些数据显示，去甲肾上腺素能系统和血清素能系统的功能障碍在抑郁症的发病机制中起着重要作用。文拉法辛会影响这两个系统，但它没有三环类抗抑郁药（TCA）特有的副作用，也不像单胺氧化酶抑制剂（MAO）那样需要限制其他药物的服用和饮食。在这方面，文拉法辛具有许多与其他抗抑郁药不同的独特特性。与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）不同，文拉法辛治疗抑郁症时，剂量-效应曲线与三环类抗抑郁药一样呈线性。

门诊试验表明，文拉法辛与丙咪嗪和曲唑酮同等有效。一项住院临床研究表明，在4周和6周的治疗后，文拉法辛（平均剂量200毫克/天）比氟西汀（平均剂量40毫克/天）更有效。一项研究表明，文拉法辛可能有助于治疗难治性抑郁症。在这项研究中，如果符合以下情况，则认为抑郁症为难治性抑郁症：

1. 三种不同的抗抑郁药，其作用通过佐剂增强，或
2. ECT 联合两种不同的抗抑郁药及辅助治疗。在文拉法辛治疗的第 12 周，约 20% 的患者出现完全缓解（汉密尔顿抑郁量表评分 < 9 分）或部分缓解（汉密尔顿抑郁量表评分降低至少 50%）。

文拉法辛的副作用范围与 SSRI 相似，最常见的是乏力、出汗、恶心、便秘、厌食、呕吐、嗜睡、口干、头晕、烦躁、焦虑、震颤、调节障碍、射精/性高潮障碍以及男性性功能下降。该药的临床经验表明，女性也可能出现性功能障碍。许多这些副作用，尤其是恶心，可以通过以低于药品说明书推荐的剂量开始治疗来尽量减少。如果初始剂量为 18.75 毫克（半片 37.5 毫克药片），每天两次，许多患者对文拉法辛的耐受性良好。6 天后，剂量增加到 37.5 毫克，每天两次。文拉法辛的有效剂量范围为 75 至 375 毫克/天。

文拉法辛缓释片（effexor XR）目前有胶囊剂型，分别含37.5毫克、75毫克和150毫克的活性成分。该药物的初始剂量为37.5毫克/天，一周后增至75毫克/天。尽管文拉法辛缓释片已在临床试验中以高达225毫克/天的剂量进行了测试，但其有效剂量范围可能与常规剂型文拉法辛相同。缓释片型的副作用比常规剂型文拉法辛小。

奈法唑酮（Serzone）是一种化学结构与曲唑酮相似的抗抑郁药。奈法唑酮是一种弱效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，也是5-羟色胺5-HT 2受体拮抗剂。此外，奈法唑酮还能阻断α1-肾上腺素受体，从而导致直立性低血压。奈法唑酮对α1-和β-肾上腺素受体、M-胆碱能受体、5-HT1A受体、多巴胺受体和GABA受体无临床显著影响。奈法唑酮代谢后生成多种活性化合物，包括羟基奈法唑酮（其药理特性与母体化合物相似）、间氯苯基哌嗪 (mCPP)（5-HT、β- 和 5-HT1C 受体激动剂，5-HT2- 和 5-HT3 受体拮抗剂）以及三唑二酮代谢物，其特性尚不清楚。奈法唑酮的血浆浓度在 4-5 天内达到稳态，奈法唑酮和羟基奈法唑酮的累积浓度比单剂量服用后高 2-4 倍。与食物一起服用奈法唑酮会减慢其吸收，导致血浆峰浓度降低 20%。

在美国，奈法唑酮已获得FDA批准用于治疗重度抑郁症。其对重度抑郁症的有效性已在安慰剂对照研究中得到证实。重度抑郁症的平均治疗剂量为400-600毫克/天，分两次服用。建议门诊治疗初始剂量为50毫克，每日两次，之后每4-7天增加一次。

奈法唑酮最常见的副作用包括：嗜睡、口干、恶心、头晕、便秘、乏力、意识模糊和适应障碍。

奈法唑酮抑制细胞色素 P450 3A 酶的活性，并可能与作为该酶底物的药物发生相互作用。此外，它还会与那些与血浆蛋白结合的药物发生相互作用。因此，制造商不建议将奈法唑酮与特非那定（seldan）、阿司咪唑（gismanal）、西沙必利（propulsid）合用。年轻男性服用奈法唑酮与地高辛合用时，其最大和最小浓度分别增加 29% 和 27%，而药时曲线下面积 (AUC) 增加 15%。三唑类药物（halcion）和阿普唑仑（xanax）应谨慎与奈法唑酮合用，因为它们会抑制苯二氮卓类药物的代谢。MAO 抑制剂不能与奈法唑酮合用。从 MAO 抑制剂转换为奈法唑酮（或反之亦然）时，需要相当长的洗脱期。奈法唑酮有 100 毫克、150 毫克、200 毫克和 250 毫克的片剂。

米氮平（Remeron）是一种具有哌嗪-氮杂卓结构的四环抗抑郁药。米氮平的治疗作用是通过增强中枢神经系统中去甲肾上腺素和血清素的传递来解释的。一项实验表明，米氮平可以阻断α1肾上腺素受体，从而导致神经末梢去甲肾上腺素和血清素的释放增加。此外，米氮平是5-HT2和5-HT3受体的拮抗剂，但不作用于5-HT1A和5-HT1B受体。组胺H1受体的阻断可能是导致低剂量服用该药物时出现明显镇静作用的原因。直立性低血压相对罕见，这可能是由于该药物对外周组织具有中等程度的α肾上腺素阻断作用所致。

米氮平给药后2-4小时达到血浆峰浓度。半衰期为20-40小时。米氮平的代谢途径为去甲基化、羟基化，随后与葡萄糖醛酸结合。羟基化由细胞色素P450同工酶1A2和2D6介导，而同工酶3A则催化N-去甲基和N-氧化物代谢物的形成。在15至80毫克/天的剂量范围内，剂量与血浆药物浓度呈线性关系。米氮平在女性中的平均半衰期（37小时）比男性（26小时）更长，但这种差异的临床意义尚未确定。

四项针对成年门诊患者的安慰剂对照研究已证实米氮平对重度抑郁症有效。这些研究中，平均有效剂量范围为21至32毫克/天。米氮平最常见的不良反应包括嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕。15%服用米氮平的患者餐后胆固醇水平（与正常值相比）升高超过20%。在注册研究中，2,796名患者中有2人出现粒细胞缺乏症，1人出现中性粒细胞减少症。马氮平不应与MAO抑制剂合用，从马氮平转换为MAO抑制剂（或反之亦然）时需要相当长的洗脱期。目前尚无关于米氮平与细胞色素P450系统存在临床显著相互作用的数据，且该问题尚未得到充分研究。

米氮平有15毫克和30毫克两种规格的片剂。初始剂量通常为15毫克/天，之后每7-14天增加一次。如果在7.5-15毫克/天的剂量下出现嗜睡症状，则通常在将剂量增加至30-45毫克/天后症状会消失。对于老年人以及肝肾疾病患者，应减少米氮平的剂量。

药代动力学和药物相互作用

新一代抗抑郁药在半消除期的持续时间（从几小时到几天不等）和与血浆蛋白的结合程度方面存在显著差异。

新一代抗抑郁药与其他药物之间发生相互作用的可能性正日益受到关注。然而，关于这些药物之间相互作用的临床意义和发生频率的信息仍然不足。两种类型的药物相互作用在抗抑郁药中尤为常见：取代其他药物与血浆蛋白的结合以及抑制细胞色素P450。抗抑郁药诱导细胞色素P450酶的情况较少见。在血浆中，药物主要与白蛋白或酸性α1-糖蛋白进行非特异性结合。当某种物质被取代与蛋白结合时，活性药物的浓度会增加，这可能导致相同剂量下的药效增强。关于由抑制细胞色素P450酶引起的药物相互作用的数据甚至更多。

当以低于常规剂量出现治疗或不良反应时，应考虑药物相互作用。有些药物相互作用在临床上并不明显，直到引起严重并发症才会被注意到。最终，药代动力学相互作用会导致药效学结果。

细胞色素 P450 抑制的临床意义取决于多种因素。药物相互作用的风险因素包括服用多种不同药物、肾功能和肝功能受损以及年龄。风险因素还包括服用活性细胞色素 P450 抑制剂，例如奎尼丁和酮康唑。了解可能的药物相互作用并进行仔细监测是改善治疗效果和降低副作用可能性的最佳策略。