血管扩张剂：硝酸甘油和硝普钠

硝基血管扩张剂是一类具有血管扩张作用的药物，其化学结构和主要作用部位各不相同。它们的作用机制相同：所有硝基血管扩张剂使用时都会在体内生成一氧化氮，这决定了这些药物的药理活性。在麻醉学中，传统上使用的硝基血管扩张剂有两种：硝酸甘油和硝普钠。其他硝基血管扩张剂（硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明）也用于临床实践。

硝酸甘油是甘油和硝酸的假酯。严格来说，“硝酸甘油”一词并不完全正确，因为它并非真正的硝基化合物（基本结构为C-NO2），而是一种硝酸盐，即三硝酸甘油酯。这种药物由索布雷罗于1846年合成，在临床上广泛用于缓解心绞痛发作，直到最近才被用于治疗高血压。

尽管硝普钠早在 1850 年就已合成，但自 20 世纪 50 年代中期以来，硝普钠一直被用作严重高血压反应的短期控制药物。

硝酸甘油和硝普钠：在治疗中的作用

硝酸甘油广泛应用于CABG手术期间和术后麻醉实践中，以纠正高血压、控制性低血压、治疗冠心病患者的低心输出量综合征以及纠正CABG期间的心肌缺血。

麻醉期间，为纠正血压升高，可将1%硝酸甘油溶液舌下含服（1-4滴，0.15-0.6毫克），或以1-2毫克/小时（17-33微克/分钟）或1-3微克/千克/分钟的剂量静脉滴注。舌下给药作用持续时间约为9分钟，静脉给药作用持续时间约为11-13分钟。舌下或鼻腔滴注1-4滴硝酸甘油，最初血压会短暂升高17±5毫米汞柱。随后收缩压（SBP）下降，第3分钟下降17%；舒张压（DBP）下降8%，平均血压下降16%。在这种情况下，SV 和 MEF 下降 29%，左心室做功（LVW）下降 36%，CVP 下降 37%，肺动脉压（PAP）下降。到第 9 分钟，血流动力学参数恢复到基线值。单次静脉给药或输注 2 mg / h（33 mcg / min）剂量可提供更明显的降压作用。SBP 下降约 26%，平均 BP 为初始值的 22%。在血压下降的同时，CVP 显着下降（约 37%），肺血管阻力下降 36%，LVW 下降 44%。输注结束后第 11-13 分钟，血流动力学参数与初始参数没有差异，并且与硝普钠不同，血压没有明显升高的趋势。以17微克/分钟的剂量进行内部“放血”输注硝酸甘油，输注量为437±128毫升。这可能解释了硝酸甘油在治疗部分急性左心室衰竭伴肺水肿患者中产生的积极作用。

输注小剂量硝酸甘油（2-5 mcg/min）并同时输注多巴胺（200 mcg/min）和补充循环血容量是治疗冠心病患者低心输出量综合征的一种相当有效的方法。心肌功能的动态变化很大程度上取决于它的初始状态，即运动障碍的强度，即收缩力的状态。对于心肌完整或轻度运动障碍的患者，使用硝酸甘油不会导致其功能的明显改变。同时，对于中度运动障碍以及心肌收缩力严重受损的患者，使用硝酸甘油可能导致收缩力和血流动力学参数的更严重恶化。因此，如果怀疑心肌收缩力下降，在梗死引起的心源性休克中，应谨慎使用硝酸甘油或完全停用。手术期间预防性使用硝酸甘油并不能提供保护性的抗缺血作用。

低血容量患者（在大型主血管手术期间）使用硝酸甘油会导致血容量（SV）显著下降。为了维持血容量，需要输注大量液体，因此，在术后静脉张力恢复的背景下，可能会出现严重的血容量过高及其相关并发症。

在许多情况下（胸主动脉钳夹时、苏醒时、拔管时），使用硝酸甘油降低血压往往无效，麻醉师不得不求助于其他抗高血压药物（硝普钠、尼莫地平等）。

硝普钠是一种强效降压药，广泛用于纠正麻醉和手术期间、患者苏醒和拔管期间以及术后期间的高血压。硝普钠也可用于治疗急性心力衰竭，尤其是伴有早期肺水肿征象、急性心力衰竭并发高血压的患者。其起效极快（1-1.5分钟内）且作用持续时间短，因此药物具有良好的可控性。以1-6 mcg/kg/min的剂量输注硝普钠可导致血压迅速（1-3分钟内）下降22-24%，TPR下降20-25%（相比之下，使用鼻胃管时观察到的下降幅度为12-13%）。此外，PAP（下降30%）、心肌耗氧量（下降27%）以及MEF和SV（至初始值）均降低。该药物可迅速使血压 (BP)、收缩压 (SV)、最大射血分数 (MEF) 和右心室 (RV) 恢复正常，且不显著影响心肌收缩力指标、dp/dt（主动脉最大压力上升率）和 Q（射血期 (LVET) 与射血前期持续时间之比 - PEP）。达到所需最大疗效后，应停止硝普钠给药或降低剂量，并调整输注速度以维持血压在理想水平。

与硝酸甘油相比，硝普钠疗效更佳，是降主动脉瘤手术中胸主动脉阻断期间血压调整的首选药物。对于夹层性胸主动脉瘤患者，硝普钠被认为是稳定血压的首选药物。在此类病例中，应调整硝普钠剂量，将收缩压稳定在100-120毫米汞柱，以防止患者在术前准备阶段发生进一步的主动脉夹层。由于该药物会导致 LV 射血率增加（LVET 缩短）并经常导致心动过速，因此它经常与 β 受体阻滞剂（静脉注射普萘洛尔，开始时 0.5 毫克，然后每 5 分钟 1 毫克，直到脉压降至 60 毫米汞柱；艾司洛尔、拉贝洛尔）以及钙拮抗剂（硝苯地平、尼莫地平）联合使用。

作用机制和药理作用

与钙拮抗剂和β受体阻滞剂（其作用部位在细胞膜表面）不同，有机硝酸盐在细胞内起作用。所有硝基血管扩张剂的作用机制都是增加血管平滑肌细胞中一氧化氮的含量。一氧化氮具有强大的血管扩张作用（内皮舒张因子）。其作用持续时间短（T1/2 小于 5 秒），决定了硝基血管扩张剂的作用时间短。在细胞内，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，这种酶确保 cGMP 的合成。该酶控制多种蛋白质的磷酸化，这些蛋白质参与调节细胞内游离钙的含量和平滑肌收缩。

硝酸甘油与混合型血管扩张剂硝普钠不同，其主要作用是扩张静脉。这种差异是由于硝酸甘油通过酶促方式分解为活性成分一氧化氮。硝普钠分解为一氧化氮的过程是自发的。在血管床的某些部位，尤其是在远端动脉和小动脉中，分解硝酸甘油所需的酶量相对较少，因此硝酸甘油对小动脉床的作用明显弱于硝普钠，并且仅在使用大剂量时才会发生。当硝酸甘油血浆浓度约为 1-2 ng/ml 时，它会引起静脉扩张；当浓度高于 3 ng/ml 时，它会引起静脉和动脉床扩张。

硝酸甘油的主要治疗作用在于舒张血管平滑肌。它对支气管、子宫、膀胱、肠道和胆管的平滑肌也有舒张作用。

硝酸甘油具有明显的抗心绞痛（抗缺血）作用，大剂量时还具有抗高血压作用。

众所周知，冠状动脉疾病患者的心肌耗氧量增加（体力消耗、情绪反应）不可避免地会导致心肌缺氧，从而引发心绞痛。心肌供血不足又会导致收缩力下降。在这种情况下，由于收缩末期 LVEDP 增加，左心室舒张末期压力 (LVEDP) 通常会增加。由于血液流入，该容量在舒张末期会显著增加。随着 LVEDP 的增加，左心室壁上的压力也会增加，这会因小动脉受压而进一步扰乱心肌的营养。此外，冠状动脉的阻力从心外膜到心内膜逐渐增加。心肌内膜下层供血不足会导致代谢性酸中毒和收缩力下降。身体会通过压力感受器试图通过增加交感神经系统的张力来纠正这种情况，这会导致心动过速和收缩力增强，尽管这种情况仅限于心肌外层，因为外层的供血基本充足。这会导致心肌内膜和心外膜收缩不均匀，进一步削弱其收缩力。因此，形成了一种恶性循环。

硝酸甘油会导致血液在大容量血管中沉积，从而减少静脉回流并增加心脏的前负荷。在这种情况下，左心室舒张末压（LVEDP）的下降幅度比主动脉舒张压的下降幅度更大。LVEDP的下降导致心肌内膜下冠状血管组织受压减少，从而导致心肌耗氧量降低，心肌内膜下血流改善。这一机制解释了其在心绞痛发作过程中的抗心绞痛作用。

硝酸甘油可通过扩张冠状动脉、侧支循环并消除冠状动脉痉挛来增加心肌缺血区的氧输送。对离体冠状动脉的研究表明，与腺苷（一种强效动脉血管扩张剂）不同，高剂量（8-32 微克/千克）硝酸甘油会导致大冠状动脉（但不会使冠状动脉小动脉）的平滑肌松弛，从而抑制冠状动脉的自身调节，其证据是冠状动脉血流量增加以及冠状窦血液中血红蛋白的氧饱和度升高。停止硝酸甘油输注后，随着血液中硝酸盐浓度的降低，冠状动脉血流量降至初始水平以下，冠状窦血液中血红蛋白的氧饱和度恢复正常。但LVEDP正常或稍增高的患者，血管内容量减少，血压和CO过度下降，可导致冠状动脉灌注压降低，加重心肌缺血，因为心肌血流更依赖于灌注压。

硝酸甘油使肺血管扩张，引起肺内血液分流增加，Pa02 比初始值下降 30%。

硝酸甘油可扩张脑血管，破坏脑血流的自我调节。颅内容量增加可能导致颅内压升高。

所有硝基血管扩张剂均可抑制 ADP 和肾上腺素诱导的血小板聚集并降低血小板因子 4 水平。

硝普钠直接作用于血管平滑肌，导致动脉和静脉扩张。与硝酸甘油不同，硝普钠不具有抗心绞痛作用。它会减少心肌的氧供应，导致冠心病患者心肌缺血区域的心肌血流减少，以及心肌梗死患者的ST段抬高。

硝普钠可引起脑血管扩张，破坏脑血流的自我调节，导致颅内压和脑脊液压力升高，进而影响脊髓灌注。与硝酸甘油类似，硝普钠可引起肺血管扩张和明显的肺内分流，导致PaO2较初始值下降30%-40%。因此，在使用硝普钠时，尤其是在心力衰竭患者中，为防止PaO2显著下降，应增加吸入混合气中的氧气比例，并将呼气末正压（PEEP）控制在5-8 mm H2O以内。

在某些情况下，服用硝酸盐可能会产生耐受性，即其临床疗效减弱，有时甚至消失。耐受性产生的机制尚不清楚。这种现象在常规硝酸盐治疗中具有更大的临床意义。平均而言，血液中药物浓度持续的时间越长且越稳定，对硝酸盐的依赖性就越明显。在某些患者中，硝酸盐成瘾可能发展得非常快——在几天甚至几小时内。例如，在重症监护病房中静脉注射硝酸盐时，药效减弱的最初迹象通常在给药开始后10-12小时就出现。

硝酸盐成瘾是一种或多或少可逆的现象。如果对硝酸盐产生了成瘾，停药后，其敏感性通常会在几天内恢复。

研究表明，如果一天中没有服用硝酸盐的时间是6-8小时，那么成瘾的风险相对较小。预防硝酸盐成瘾的原理正是基于这种模式——间歇性使用方法。

药代动力学

硝酸甘油口服后，经胃肠道快速吸收，大部分在肝脏首次通过时即被分解，仅极少量以原形进入血液。硝酸甘油不与血浆蛋白结合。与其他硝酸有机酯一样，硝酸甘油主要在肝脏和红细胞中经谷胱甘肽硝酸还原酶进行氮化。生成的二亚硝酸盐和单亚硝酸盐以葡萄糖醛酸苷的形式部分经肾脏排出体外，或进一步脱氮形成甘油。二亚硝酸盐的血管扩张作用明显弱于硝酸甘油。NG的T1/2仅为几分钟（静脉注射后2分钟，口服后4.4分钟）。

硝普钠是一种不稳定的化合物，必须持续静脉输注才能达到临床效果。硝普钠分子自发分解为5个氰离子（CN-）和一个活性亚硝基（N=O）。氰离子会经历三种反应：与高铁血红蛋白结合形成氰化高铁血红蛋白；在肝脏和肾脏中硫氰酸酶的作用下，与硫代硫酸盐结合形成硫氰酸盐；通过与细胞色素氧化酶结合，阻止组织氧化。硫氰酸盐经肾脏缓慢排泄。肾功能正常的患者，其T1/2为3天，而肾衰竭患者的T1/2则显著延长。

禁忌症

贫血和严重低血容量患者不应使用此类药物，因为可能会发生低血压和加重心肌缺血。

颅内压增高、视神经萎缩患者禁用NNP。老年患者、甲状腺功能减退症患者、肾功能不全患者应慎用。不建议儿童和孕妇使用该药物。

耐受性和副作用

长期使用硝酸甘油的常见副作用是头痛（由于脑血管扩张和脑膜动脉周围敏感组织的拉伸）。在麻醉实践中，这并非重要，因为该药物是在麻醉期间用于患者的。

短期服用硝酸甘油和NPI的副作用主要源于血管过度扩张，导致低血压。如果服用过量或对这些药物过敏，以及出现低血容量，服用硝酸甘油后的患者应采取平卧姿势，并将床尾抬高，以确保静脉血液回流至心脏。

硝普钠引起的低血压有时伴有代偿性心动过速（心率增加约20%）和肾素活性增加

血浆。这些影响在伴随低血容量的情况下更常见。硝普钠可导致冠状动脉窃血综合征。

在胸腹主动脉手术中使用硝酸甘油和硝普钠均可能导致脊髓窃血综合征，使脊髓灌注压低于主动脉受压水平，导致脊髓缺血，从而增加神经系统疾病的发生率。因此，这些药物不用于在此类手术中纠正血压。优先考虑吸入麻醉药（异氟烷、氟烷）与钙拮抗剂（硝苯地平、尼莫地平）联合使用。

硝普钠输注后，血浆肾素和儿茶酚胺水平升高是停药后血压显著升高的原因。与艾司洛尔等短效β受体阻滞剂合用，可以纠正因硝普钠输注而出现的心动过速，减少剂量，并降低停药后发生高血压的风险。

不太常见的是，硝普钠代谢产物（氰化物和硫氰酸盐）在血液中蓄积会导致不良反应。这可能是由于长时间输注药物（超过24小时）、大剂量使用或肾功能衰竭患者所致。中毒症状表现为代谢性酸中毒、心律失常和静脉血氧含量升高（由于组织无法吸收氧气）。中毒的早期症状是快速耐受（需要不断增加药物剂量才能达到预期的降压效果）。

氰化物中毒的治疗包括纯氧机械通气和静脉注射硫代硫酸钠（150 毫克/千克，持续 15 分钟），硫代硫酸钠可氧化血红蛋白为高铁血红蛋白。硫代硫酸钠与高铁血红蛋白会主动结合氰化物，从而减少血液中可与细胞色素氧化酶相互作用的氰化物含量。在氰化物中毒病例中，也可使用羟钴胺，它与游离氰化物反应生成氰钴胺（维生素 B12）。静脉注射羟钴胺（0.1 克溶于 100 毫升 5% 葡萄糖溶液中），然后缓慢静脉注射硫代硫酸钠溶液（12.5 克溶于 50 毫升 5% 葡萄糖溶液中）。

为了治疗因使用大剂量硝基血管扩张剂而出现的高铁血红蛋白血症，可使用 1% 亚甲蓝溶液（1-2 mg/kg，持续 5 分钟），将高铁血红蛋白恢复为血红蛋白。

相互作用

深度麻醉、初步使用精神安定剂、其他抗高血压药物、抗肾上腺素能药物、Ca2+阻滞剂、苯二氮卓类药物可显著增强硝酸甘油和硝普钠的降压和血管扩张作用。

硝普钠与肌松药不直接相互作用，但其引起的动脉低血压时肌肉血流减少，间接减缓了神经肌肉瘤（NMB）的进展并延长了其持续时间。磷酸二酯酶抑制剂尤茶碱可促进环鸟苷（cGMP）浓度升高，从而增强硝普钠的降压作用。

注意事项

使用硝酸甘油会导致PaO2平均下降17%。因此，对于肺部氧合功能受损或心力衰竭的患者，为防止PaO2显著下降，应增加吸入混合气中的氧气比例，并将PEEP控制在5-8 mm H2O范围内。对于疑似心肌收缩力障碍、低血压、心肌梗死、心源性休克、低血容量等患者，应谨慎使用硝酸甘油。

由于血压可能急剧下降，药物输注应在直接（侵入性）血压控制下进行。如果血压急剧下降，麻醉师应备有升压药。

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